Neratinib i kombinasjon med kjemoterapi/Trastuzumab/Pembrolizumab ved HER2 gastroøsofageal kreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha patologisk eller cytologisk bekreftet esophageal, gastrisk eller gastroøsofageal junction (GEJ) adenokarsinom av den innskrivende institusjonen.
• Pasienter må ha esophageal, gastrisk eller GEJ adenokarsinom med HER2-overekspresjon og/oramplifisering som bestemt ved immunhistokjemi (IHC 3+) eller fluorescerende in situ-hybridisering (FISH+ som definert som HER2:CEP17-forhold ≥2,0 hvis IHC 2+). Ingen sentral testing vil være nødvendig. Testingen kan utføres på arkivvev som er mindre enn 6 måneder gammelt. Hvis arkivvev er mer enn 6 måneder gammelt, må en ny biopsi innhentes for å bekrefte HER2-status før registrering.
• Pasienter kan ikke ha mottatt noen tidligere kjemoterapi eller være behandlingsnaive for stadium IV sykdom. Pasienter kan ha mottatt tidligere adjuvant behandling (kjemoterapi og/eller kjemoterapi) hvis det har gått mer enn 6 måneder fra slutten av adjuvant terapi og forventet behandlingsstart i denne studien. Pasienter som har fått vedlikeholdsnivålumab etter kjemoradiasjon og kirurgi vil være kvalifisert så lenge siste dose av nivolumab var mer enn 3 måneder fra datoen for forventet behandlingsstart i denne studien.
• Pasienter må ha målbar sykdom per RECIST v1.1.
• Pasienter må ikke ha aktiv dekompensert kardiomyopati og må ha normal LVEF (≥ 53 %). Hvis en pasient har borderline LVEF (40-52%), kan de vurderes etter konsultasjon med kardiologi og studie PI.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1.
• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som skissert i protokollen.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Pasienter i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon på > 2 år.
• Mannlige pasienter bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.
• Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølgende hjerneavbildning etter sentralnervesystem- (CNS-) rettet terapi ikke viser tegn på progresjon 4-6 uker etter behandling.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt en undersøkelsesbehandling innen 4 uker etter første behandlingsdose.
• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler, immunterapi før studiedag 1 for metastatisk sykdom eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel med unntak av alopecia eller immunforsvar. mediert hypotyreose.

Merk: (a) Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart. (b.) Hvis pasienten fikk strålebehandling for hjernemetastaser, bør den ha fullført mer enn 6 uker før behandlingsstart på dag 1.

• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk terapi de siste 2 årene (dvs. sykdomsmodifiserende midler, immunsuppressiva eller kortikosteroider). Erstatningsterapi (dvs. tyroksin, insulin, fysiologiske doser av kortikosteroider for binyre- eller hypofysesvikt etc.) anses ikke som en form for systemisk terapi og er tillatt.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk steroidbehandling (i doser som overstiger prednison 10 mg/dag tilsvarende).
• Har en historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har baseline nevropati > grad 1.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har hatt covid-19-infeksjon innen 90 dager etter bekreftelse av kvalifisering eller har følgetilstander av covid-19-infeksjon, for eksempel symptomer som ikke kan forklares av noen annen medisinsk hendelse eller komorbiditet.
• Vaksinasjon for COVID-19 er tillatt i studien med mindre pasienten hadde en grad 3-hendelse etter en av dosene av vaksinen og ikke har gått over til grad 1 før registrering.
• Er uvillig til å gi skriftlig informert samtykke, uvilje til å delta eller manglende evne til å overholde protokollen under studiens varighet.
• Har aktiv eller klinisk signifikant hjertesykdom inkludert: (a.) Kongestiv hjertesvikt - New York Heart Association (NYHA) > Klasse II. (b) Aktiv koronarsykdom. (c) Hjertearytmier som krever annen antiarytmisk behandling enn betablokkere eller digoksin.(d) Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina innen 3 måneder før oppstart, eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart. (e) QTc-intervall >450 ms for menn eller >470 ms for kvinner eller kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsades de Pointes.
• Pasienten har betydelig kronisk gastrointestinal lidelse med diaré som hovedsymptom (f.eks. Crohns sykdom, malabsorpsjon eller grad ≥2 (NCI CTCAE v.5.0) diaré av enhver etiologi ved screening).