Neratinib in combinatie met chemotherapie/trastuzumab/pembrolizumab bij HER2-gastro-oesofageale kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een pathologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de slokdarm, de maag of de gastro-oesofageale junctie (GEJ) hebben door de inschrijvende instelling.
• Patiënten moeten een slokdarm-, maag- of GEJ-adenocarcinoom hebben met overexpressie en/of -amplificatie van HER2 zoals bepaald door immunohistochemie (IHC 3+) of fluorescente in situ hybridisatie (FISH+ zoals gedefinieerd als HER2:CEP17-ratio ≥2,0 indien IHC 2+). Er zijn geen centrale tests nodig. De tests kunnen worden uitgevoerd op archiefmateriaal dat minder dan 6 maanden oud is. Als archiefweefsel meer dan 6 maanden oud is, moet vóór inschrijving een nieuwe biopsie worden verkregen om de HER2-status te bevestigen.
• Het kan zijn dat patiënten geen eerdere chemotherapie hebben gekregen of behandelingsnaïef zijn voor stadium IV-ziekte. Patiënten kunnen eerder adjuvante therapie hebben gekregen (chemotherapie en/of chemoradiatie) als er meer dan 6 maanden zijn verstreken tussen het einde van de adjuvante therapie en de verwachte startdatum van de behandeling in dit onderzoek. Patiënten die onderhoudsnivolumab hebben gekregen na chemoradiatie en chirurgie komen in aanmerking zolang de laatste dosis nivolumab meer dan 3 maanden na de verwachte startdatum van de behandeling in dit onderzoek lag.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.
• Patiënten mogen geen actieve gedecompenseerde cardiomyopathie hebben en moeten een normale LVEF hebben (≥ 53%). Als een patiënt een borderline LVEF heeft (40-52%), kan deze worden overwogen na overleg met cardiologie en studie-PI.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals beschreven in het protocol.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn twee methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten gedurende het verloop van het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Patiënten die zwanger kunnen worden, zijn patiënten die niet operatief zijn gesteriliseerd of al > 2 jaar niet vrij zijn van menstruatie.
• Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.
• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na op het centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont 4-6 weken na de behandeling.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel deelnemend en onderzoekstherapie ontvangend of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel en onderzoekstherapie heeft ontvangen of een onderzoeksbehandeling heeft gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis behandeling.
• Heeft eerder chemotherapie, doelgerichte therapie met kleine moleculen of immunotherapie gehad voorafgaand aan studiedag 1 voor gemetastaseerde ziekte of is niet hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel, met uitzondering van alopecia of immuunreacties. gemedieerde hypothyreoïdie.

Opmerking: (a) Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij of zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de behandeling wordt begonnen. (B.) Als de patiënt een bestralingsbehandeling voor hersenmetastasen heeft gekregen, moet deze meer dan 6 weken vóór aanvang van dag 1 van de behandeling zijn voltooid.

• Heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis gekend.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische therapie nodig is geweest (d.w.z. ziektemodificerende middelen, immunosuppressiva of corticosteroïden). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, fysiologische doses corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische therapie en is toegestaan.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische behandeling met steroïden (in doses hoger dan prednison 10 mg/dag equivalent).
• Heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of een huidige pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft baseline-neuropathie > graad 1.
• Heeft een geschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
• Bent zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, beginnend met het pre-screening- of screeningbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een COVID-19-infectie gehad binnen 90 dagen nadat is bevestigd dat u in aanmerking komt, of heeft gevolgen van een COVID-19-infectie, zoals symptomen die niet kunnen worden verklaard door een ander medisch voorval of comorbiditeit.
• Vaccinatie tegen COVID-19 is toegestaan ​​in het onderzoek, tenzij de patiënt na een van de doses van het vaccin een voorval van graad 3 heeft gehad en vóór registratie niet is overgegaan naar graad 1.
• Is niet bereid schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, is niet bereid deel te nemen of is niet in staat zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek.
• Heeft een actieve of klinisch significante hartziekte, waaronder: (a.) Congestief hartfalen - New York Heart Association (NYHA) > Klasse II. (b) Actieve coronaire hartziekte. (c) Hartritmestoornissen waarvoor een andere anti-aritmische therapie dan bètablokkers of digoxine nodig is.(d) Instabiele angina (anginasymptomen in rust), nieuwe angina pectoris binnen 3 maanden vóór aanvang, of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór aanvang. (e) QTc-interval >450 ms voor mannen of >470 ms voor vrouwen of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of torsades de pointes.
• De patiënt heeft een significante chronische gastro-intestinale stoornis met diarree als hoofdsymptoom (bijv. de ziekte van Crohn, malabsorptie of diarree graad ≥ 2 (NCI CTCAE v.5.0) van welke etiologie dan ook bij screening).