Neratinib en combinación con quimioterapia/trastuzumab/pembrolizumab en el cáncer gastroesofágico HER2

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma de esófago, gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) confirmado patológica o citológicamente por la institución de inscripción.
• Los pacientes deben tener adenocarcinoma de esófago, gástrico o GEJ con sobreexpresión y/o amplificación de HER2 según lo determinado por inmunohistoquímica (IHC 3+) o hibridación fluorescente in situ (FISH+ según se define como relación HER2:CEP17 ≥2,0 si IHC 2+). No se requerirán pruebas centrales. La prueba se puede realizar en tejido de archivo que tenga menos de 6 meses. Si el tejido de archivo tiene más de 6 meses, se debe obtener una nueva biopsia para confirmar el estado de HER2 antes de la inscripción.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia previa o no hayan recibido tratamiento previo para la enfermedad en estadio IV. Es posible que los pacientes hayan recibido terapia adyuvante previa (quimioterapia y/o quimiorradiación) si han transcurrido más de 6 meses entre el final de la terapia adyuvante y la fecha prevista de inicio del tratamiento en este estudio. Los pacientes que hayan recibido nivolumab de mantenimiento después de quimiorradiación y cirugía serían elegibles siempre que la última dosis de nivolumab haya sido más de 3 meses a partir de la fecha prevista de inicio del tratamiento en este estudio.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1.
• Los pacientes no deben tener miocardiopatía descompensada activa y deben tener una FEVI normal (≥ 53%). Si un paciente tiene una FEVI límite (40-52%), se le puede considerar después de consultar con cardiología y estudiar IP.
• Estado funcional ECOG 0 o 1.
• Demostrar la función adecuada de los órganos como se describe en el protocolo.
• Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener un embarazo sérico o en orina negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las pacientes mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 2 métodos anticonceptivos o ser quirúrgicamente estériles o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los pacientes en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruación durante > 2 años.
• Los pacientes masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión entre 4 y 6 semanas después del tratamiento.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un tratamiento en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento.
• Ha recibido previamente quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas, inmunoterapia antes del día 1 del estudio para enfermedad metastásica o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente con excepción de alopecia o enfermedad inmune. hipotiroidismo mediado.

Nota: (a) Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia. (b.) Si el paciente recibió tratamiento de radiación para metástasis cerebrales, entonces debería haberlo completado más de 6 semanas antes de comenzar el día 1 de tratamiento.

• Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido terapia sistémica en los últimos 2 años (es decir, agentes modificadores de la enfermedad, inmunosupresores o corticosteroides). Terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina, dosis fisiológicas de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de terapia sistémica y está permitida.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o recibe tratamiento crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg/día equivalente de prednisona).
• Tiene antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene neuropatía basal > grado 1.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o que no sea lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección previa o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha tenido infección por COVID-19 dentro de los 90 días posteriores a la confirmación de la elegibilidad o tiene secuelas de la infección por COVID-19, como síntomas que no pueden explicarse por ningún otro evento médico o comorbilidad.
• Se permite la vacunación contra COVID-19 en el estudio a menos que el paciente haya tenido un evento de grado 3 después de cualquier dosis de la vacuna y no haya pasado al grado 1 antes del registro.
• No está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito, no está dispuesto a participar o no puede cumplir con el protocolo durante la duración del estudio.
• Tiene una enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye: (a.) Insuficiencia cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > Clase II. (b) Enfermedad arterial coronaria activa. (c) Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica distinta de los betabloqueantes o digoxina. (d) Angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición dentro de los 3 meses anteriores al inicio o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio. (e) Intervalo QTc >450 ms para hombres o >470 ms para mujeres o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsades de Pointes.
• El paciente tiene un trastorno gastrointestinal crónico significativo con diarrea como síntoma principal (p. ej., enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de Grado ≥2 (NCI CTCAE v.5.0) de cualquier etiología en el momento de la selección).