Neratinibe em combinação com quimioterapia/trastuzumabe/pembrolizumabe no câncer gastroesofágico HER2

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma esofágico, gástrico ou da junção gastroesofágica (GEJ) confirmado patologicamente ou citologicamente pela instituição inscrita.
• Os pacientes devem ter adenocarcinoma esofágico, gástrico ou GEJ com superexpressão e/ou amplificação de HER2 conforme determinado por imunohistoquímica (IHC 3+) ou hibridização fluorescente in situ (FISH+ conforme definido como proporção HER2:CEP17 ≥2,0 se IHC 2+). Nenhum teste central será necessário. O teste pode ser realizado em tecido de arquivo com menos de 6 meses. Se o tecido de arquivo tiver mais de 6 meses, uma nova biópsia deverá ser obtida para confirmar o status de HER2 antes da inscrição.
• Os pacientes podem não ter recebido quimioterapia anterior ou ser virgens de tratamento para doença em estágio IV. Os pacientes podem ter recebido terapia adjuvante anterior (quimioterapia e/ou quimiorradiação) se mais de 6 meses tiverem decorrido entre o final da terapia adjuvante e a data prevista de início do tratamento neste estudo. Pacientes que receberam nivolumabe de manutenção após quimiorradiação e cirurgia seriam elegíveis, desde que a última dose de nivolumabe fosse superior a 3 meses a partir da data prevista para início do tratamento neste estudo.
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Os pacientes não devem ter cardiomiopatia descompensada ativa e devem ter FEVE normal (≥ 53%). Se um paciente tiver FEVE limítrofe (40-52%), ele pode ser considerado após consulta com cardiologia e estudo IP.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
• Demonstrar função adequada do órgão conforme descrito no protocolo.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar gravidez negativa na urina ou no soro 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Pacientes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou que não menstruaram por > 2 anos.
• Pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.
• Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão 4-6 semanas após o tratamento.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um tratamento experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Teve quimioterapia anterior, terapia direcionada de moléculas pequenas, imunoterapia antes do Dia 1 do estudo para doença metastática ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente, com exceção de alopecia ou imunidade hipotireoidismo mediado.

Nota: (a) Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia. (b.) Se o paciente recebeu tratamento de radiação para metástases cerebrais, então deveria ter completado mais de 6 semanas antes do início do primeiro dia de tratamento.

• Tem metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) conhecidas e/ou meningite carcinomatosa.
• Tem doença autoimune ativa que necessitou de terapia sistêmica nos últimos 2 anos (ou seja, agentes modificadores da doença, imunossupressores ou corticosteróides). Terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina, doses fisiológicas de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de terapia sistêmica e é permitida.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou recebe terapia crônica com esteroides (em doses superiores ao equivalente a 10 mg/dia de prednisona).
• Tem história de pneumonite não infecciosa que exigiu esteróides ou pneumonite atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem neuropatia basal > grau 1.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do ensaio, começando com a pré-triagem ou consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Teve infecção por COVID-19 dentro de 90 dias após a confirmação da elegibilidade ou tem sequelas de infecção por COVID-19, como sintomas que não podem ser explicados por qualquer outro evento médico ou comorbidade.
• A vacinação para COVID-19 é permitida no estudo, a menos que o paciente tenha um evento de grau 3 após qualquer dose da vacina e não tenha resolvido para grau 1 antes do registro.
• Não está disposto a dar consentimento informado por escrito, não está disposto a participar ou é incapaz de cumprir o protocolo durante o estudo.
• Tem doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo: (a.) Insuficiência cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA)> Classe II. (b) Doença arterial coronariana ativa. (c) Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina.(d) Angina instável (sintomas anginosos em repouso), angina de início recente 3 meses antes do início ou infarto do miocárdio 6 meses antes do início. (e) Intervalo QTc >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres ou história conhecida de prolongamento do QTc ou Torsades de Pointes.
• O paciente tem distúrbio gastrointestinal crônico significativo com diarreia como sintoma principal (por exemplo, doença de Crohn, má absorção ou diarreia de Grau ≥2 (NCI CTCAE v.5.0) de qualquer etiologia na triagem).