Plateforme d'évaluation des schémas thérapeutiques et des durées dans un consortium mondial multisite pour la tuberculose (PARADIGM4TB)

Critère d'intégration:

1. Âge de 18 ans ou plus au moment du dépistage (ou supérieur à l'âge du consentement légal au dépistage, s'il est supérieur à 18 ans dans la juridiction dans laquelle l'étude se déroule)

2. Preuve clinique d’une tuberculose active, répondant à l’un ou aux deux critères suivants :

   • Symptômes compatibles avec une tuberculose pulmonaire lors du dépistage ET/OU
   • Résultats d'imagerie compatibles avec une tuberculose pulmonaire active sur une radiographie pulmonaire réalisée lors du dépistage ou dans les 7 jours précédant le dépistage

3. Au moins un échantillon d'expectoration produit lors du dépistage testé sur Xpert MTB/RIF Ultra et présentant :

   • un résultat semi-quantitatif de « moyen » ou « élevé » ET
   • ne montre pas de résistance à la rifampicine
4. Poids corporel compris entre 30 et 100 kg et indice de masse corporelle compris entre 15 et 40 kg/m2
5. Disposé à se conformer aux visites d'étude, à toutes les procédures d'étude et à l'observation du traitement
6. Résident à une adresse fixe facilement accessible pour une visite, à une distance raisonnable du site et susceptible d'y rester résident pendant la durée du suivi de l'essai
7. A fourni un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

1. Prise de plus d'une dose quotidienne d'un médicament ayant une activité antituberculeuse au cours des 14 jours précédant la randomisation (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide, éthambutol ; linézolide, moxifloxacine, lévofloxacine ou amikacine) (pour la phase 2b et la phase 2c)
2. Résistance connue à l'isoniazide (dans les sites où la monorésistance nationale à l'isoniazide est supérieure à 10 %, un test rapide lors du dépistage est obligatoire ; dans d'autres sites, le test rapide lors du dépistage est facultatif)
3. TB extra-thoracique connue ou suspectée, tuberculose miliaire ou tuberculose disséminée (selon le jugement de l'investigateur ; noter qu'un épanchement pleural non compliqué occupant <50 % de l'hémithorax ou une lymphadénopathie intra- ou extra-thoracique concomitante ne sont pas des exclusions)
4. TB pulmonaire clinique sévère, par ex. insuffisance respiratoire ou complications susceptibles de nécessiter une hospitalisation de l'avis de l'investigateur
5. Mauvais état général (score de Karnofsky ≤50) OU tout retard de traitement ne peut être toléré de l'avis de l'investigateur
6. Tumeur maligne active nécessitant un traitement systémique, une radiothérapie ou une thérapie palliative
7. Antécédents d'infarctus du myocarde, de maladie coronarienne ou d'insuffisance cardiaque congestive ; syndrome du QT long ou arythmies cliniquement significatives ; hypertension pulmonaire; tout problème cardiaque congénital connu ; antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite de cause inconnue ou cardiaque ; hypertension artérielle non contrôlée (non exclue si elle est corrigée avant la randomisation)
8. Vitiligo
9. Antécédents de crises
10. Tendinite actuelle (toute cause) ou antécédents de tendinopathie associée à l'utilisation de fluoroquinolone
11. Antécédents d'anévrisme vasculaire
12. Neuropathie périphérique symptomatique provoquant une interférence plus que minime avec les activités sociales et fonctionnelles habituelles
13. Consommation actuelle d'alcool ou de drogues illicites suffisante pour compromettre la sécurité du participant ou du personnel de recherche ou compromettre le respect des procédures de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
14. Toute consommation actuelle ou récente d'amphétamines ou de méthamphétamines, signalée ou évidente sur l'écran de toxicité, si elle est effectuée
15. Toute autre condition médicale ou socialement significative (par ex. maladie psychiatrique, maladie diarrhéique chronique, état métabolique, autre maladie cardiovasculaire non répertoriée sous le critère 7), qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du participant ou les résultats de l'essai ; ou conduire à un mauvais respect des visites d'étude et des exigences du protocole ; ou compromettre l'interprétation des critères d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des essais
16. Femmes actuellement enceintes ou qui allaitent
17. Les femmes en âge de procréer ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une contraception efficace pendant la période d'intervention de l'étude et pendant au moins 14 jours après la dernière dose d'intervention de l'étude ; et ne voulant pas s'engager à s'abstenir de donner des ovules (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction pendant cette période ; définitions du potentiel de procréation et de la contraception efficace appropriée données ci-dessous**
18. Hommes qui ne souhaitent pas utiliser de préservatif pendant la période d'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude lors de toute activité permettant le passage de l'éjaculat à une autre personne ; et ne veulent pas s'engager à s'abstenir de donner du sperme frais non lavé
19. Allergie connue à un ou plusieurs des médicaments à l'étude

20. Prendre un médicament concomitant ayant une interaction connue ou prévue avec l'un des médicaments à l'étude pour lesquels le participant pourrait être randomisé. Le participant ne doit pas être exclu si :

    1. le médicament concomitant peut être arrêté ou remplacé par un autre médicament sans interaction, si nécessaire ET
    2. l'investigateur juge qu'il n'y a aucun risque clinique résiduel pour le participant après l'arrêt du traitement concomitant (en tenant compte de la période de sevrage de 5 fois la demi-vie du médicament concomitant et de la durée de l'effet de l'interaction sur les niveaux du médicament à l'étude)
21. Prendre un médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QTc. Le participant n'a pas besoin d'être exclu si le médicament concomitant peut être arrêté ou remplacé par un autre médicament, si nécessaire, et que la durée de l'allongement de l'intervalle QTc devrait se résoudre avant l'administration du médicament à l'étude (en tenant compte de la période de sevrage de 5 fois la demi-vie du médicament concomitant)
22. Traitement par des médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant le dépistage (la prise de corticostéroïdes systémiques pendant moins de 5 jours consécutifs et arrêtée au moment ou avant le dépistage ne sont pas une exclusion ; les stéroïdes topiques ou inhalés pris à une dose inférieure au seuil considéré comme ayant les effets immunosuppresseurs systémiques ne sont pas exclus)
23. Participation à un autre essai d'intervention clinique avec un agent expérimental dans les 8 semaines précédant le premier jour d'administration de cet essai
24. Les ECG à 12 dérivations au moment du dépistage ou au départ montrent un QTcF > 450 ms (hommes) ou > 460 ms (femmes) calculé par la formule de Fridericia ; et/ou toute autre anomalie cliniquement significative telle qu'une arythmie ou une ischémie

25. L'un des paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage :

    1. Hémoglobine < 9g/dl
    2. Numération plaquettaire < 50 x 109 cellules/L
    3. Nombre absolu de neutrophiles < 1 000 cellules/μL
    4. Clairance de la créatinine <75 ml/min, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault*
    5. ALT ou AST > 3 fois la limite supérieure de la normale
    6. Bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale
    7. Potassium sérique < 3,5 mmol/L (non exclu si corrigé au-dessus de ce niveau)
    8. Magnésium sérique < 0,70 mmol/L (non exclu si correction au-dessus de ce niveau)
    9. Calcium sérique (corrigé du taux d'albumine) < 2,10 mmol/L (non exclu si corrigé au-dessus de ce niveau)
26. Antigène de surface de l'hépatite B positif (connu ou sur un test effectué lors du dépistage)
27. Anticorps VIH positifs (connus ou testés lors du dépistage)*
28. Infection connue par le virus de l'hépatite C (sauf si vous avez également un test PCR négatif)*