Plataforma de avaliação de regimes e durações em um consórcio global multisite para TB (PARADIGM4TB)

Critério de inclusão:

1. Idade igual ou superior a 18 anos na triagem (ou acima da idade de consentimento legal na triagem, se for superior a 18 anos na jurisdição em que o estudo está sendo realizado)

2. Evidência clínica de doença tuberculosa ativa, atendendo a um ou ambos os seguintes critérios:

   • Sintomas consistentes com TB pulmonar na triagem E/OU
   • Achados de imagem consistentes com TB pulmonar ativa na radiografia de tórax realizada na triagem ou nos 7 dias anteriores à triagem

3. Pelo menos uma amostra de expectoração produzida no rastreio testada no Xpert MTB/RIF Ultra que tenha:

   • um resultado semiquantitativo de 'médio' ou 'alto' E
   • não apresenta resistência à rifampicina
4. Peso corporal na faixa de 30 a 100kg e índice de massa corporal na faixa de 15 a 40kg/m2
5. Disposto a cumprir as visitas do estudo, todos os procedimentos do estudo e observação do tratamento
6. Residente em um endereço fixo que seja facilmente acessível para visitação, dentro de uma distância viável de viagem até o local e com probabilidade de permanecer residente lá durante o acompanhamento do estudo
7. Forneceu consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. Tomou mais de 1 dose diária de medicamento com atividade antituberculosa durante os 14 dias anteriores à randomização (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol; linezolida, moxifloxacina, levofloxacina ou amicacina) (para Fase 2b e Fase 2c)
2. Resistência conhecida à isoniazida (em locais onde a monorresistência nacional à isoniazida é superior a 10%, o teste rápido na triagem é obrigatório; em outros locais, o teste rápido na triagem é opcional)
3. TB extratorácica conhecida ou suspeita, TB miliar ou TB disseminada (no julgamento do investigador; observar derrame pleural não complicado ocupando <50% do hemitórax ou linfadenopatia intra ou extratorácica concomitante não são exclusões)
4. TB pulmonar clínica grave, por ex. insuficiência respiratória ou complicações que provavelmente exigirão internação hospitalar na opinião do investigador
5. Mau estado geral (pontuação de Karnofsky ≤50) OU onde qualquer atraso no tratamento não pode ser tolerado na opinião do investigador
6. Malignidade ativa que requer terapia sistêmica, radioterapia ou terapia paliativa
7. História de infarto do miocárdio, doença coronariana ou insuficiência cardíaca congestiva; síndrome do QT longo ou arritmias clinicamente significativas; hipertensão pulmonar; quaisquer problemas cardíacos congênitos conhecidos; história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita por causa desconhecida ou cardíaca; hipertensão arterial não controlada (não excluída se for corrigida antes da randomização)
8. Vitiligo
9. História de convulsão(ões)
10. Tendinite atual (qualquer causa) ou história de tendinopatia associada ao uso de fluoroquinolona
11. História de aneurisma vascular
12. Neuropatia periférica sintomática que causa interferência maior que mínima nas atividades sociais e funcionais habituais
13. Uso atual de álcool ou drogas ilícitas suficiente para comprometer a segurança do participante ou da equipe de pesquisa ou comprometer a adesão aos procedimentos do estudo, na opinião do investigador
14. Qualquer uso atual ou recente de anfetaminas ou metanfetaminas, relatado ou evidente na triagem de toxicidade, se realizado
15. Qualquer outra condição médica ou socialmente significativa (por ex. doença psiquiátrica, doença diarreica crônica, condição metabólica, outras doenças cardiovasculares não listadas no critério 7), que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança ou o resultado do participante no estudo; ou levar ao mau cumprimento das visitas de estudo e dos requisitos do protocolo; ou comprometer a interpretação dos parâmetros de segurança e eficácia do ensaio
16. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
17. Mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de intervenção do estudo e por pelo menos 14 dias após a última dose da intervenção do estudo; e não está disposto a comprometer-se a abster-se de doar óvulos (óvulos, ovócitos) para fins de reprodução durante este período; definições de potencial para engravidar e contracepção eficaz apropriada fornecidas abaixo **
18. Homens que não desejam usar preservativo durante o período do estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo durante qualquer atividade que permita a passagem da ejaculação para outra pessoa; e não estão dispostos a se comprometer a abster-se de doar sêmen fresco e não lavado
19. Alergia conhecida a um ou mais dos medicamentos do estudo

20. Tomar um medicamento concomitante que tenha uma interação conhecida ou prevista com qualquer um dos medicamentos do estudo para os quais o participante possa ser randomizado. O participante não precisa ser excluído se:

    1. a medicação concomitante pode ser interrompida ou substituída por uma medicação alternativa sem interação, se necessário E
    2. o investigador julga que não há risco clínico residual para o participante após a interrupção da medicação concomitante (levando em consideração o período de eliminação de 5x a meia-vida da medicação concomitante e a duração do efeito da interação nos níveis da medicação do estudo)
21. Tomar um medicamento concomitante que prolonga o intervalo QTc. O participante não precisa ser excluído se a medicação concomitante puder ser interrompida ou substituída por uma medicação alternativa, se necessário, e se espera-se que a duração do prolongamento do intervalo QTc seja resolvida antes da dosagem da medicação do estudo (levando em consideração o período de eliminação de 5x o meia-vida da medicação concomitante)
22. O tratamento com quaisquer medicamentos imunossupressores nas 2 semanas anteriores ao rastreio (tomar corticosteróides sistémicos durante menos de 5 dias consecutivos e parar durante ou antes do rastreio não é uma exclusão; esteróides tópicos ou inalados que são tomados numa dose abaixo do limiar considerado como tendo efeitos imunossupressores sistêmicos não estão excluídos)
23. Participação em outro ensaio de intervenção clínica com um agente investigacional nas 8 semanas anteriores ao primeiro dia de dosagem neste ensaio
24. ECGs de 12 derivações na triagem ou no início do estudo mostram QTcF >450ms (homens) ou >460ms (mulheres) calculado pela fórmula de Fridericia; e/ou qualquer outra anormalidade clinicamente significativa, como arritmia ou isquemia

25. Qualquer um dos seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

    1. Hemoglobina < 9g/dl
    2. Contagem de plaquetas < 50 x 109 células/L
    3. Contagem absoluta de neutrófilos <1000 células/μL
    4. Depuração de creatinina <75ml/min, calculada usando a equação de Cockcroft-Gault*
    5. ALT ou AST > 3 vezes o limite superior do normal
    6. Bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior do normal
    7. Potássio sérico <3,5 mmol/L (não excluído se corrigido acima deste nível)
    8. Magnésio sérico < 0,70mmol/L (não excluído se corrigido acima deste nível)
    9. Cálcio sérico (corrigido para nível de albumina) < 2,10 mmol/L (não excluído se corrigido acima deste nível)
26. Antígeno de superfície da hepatite B positivo (conhecido ou em teste realizado na triagem)
27. Anticorpo HIV positivo (conhecido ou em teste realizado na triagem)*
28. Infecção conhecida pelo vírus da hepatite C (a menos que também se saiba que o teste PCR foi negativo)*