Platform dat regimes en duur beoordeelt in een mondiaal multisite-consortium voor tuberculose (PARADIGM4TB)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar of ouder bij screening (of ouder dan wettelijke toestemming bij screening, als dit hoger is dan 18 jaar in het rechtsgebied waar het onderzoek plaatsvindt)

2. Klinisch bewijs van actieve tuberculoseziekte, dat voldoet aan een of beide van de volgende criteria:

   • Symptomen die overeenkomen met longtuberculose bij screening EN/OF
   • Beeldvormingsbevindingen consistent met actieve longtuberculose op röntgenfoto van de borst uitgevoerd tijdens screening of binnen 7 dagen voorafgaand aan screening

3. Ten minste één sputummonster geproduceerd bij screening, getest op Xpert MTB/RIF Ultra, met:

   • een semi-kwantitatief resultaat van 'medium' of 'high' AND
   • vertoont geen rifampicineresistentie
4. Lichaamsgewicht binnen het bereik van 30 tot 100 kg en body mass index binnen het bereik van 15 tot 40 kg/m2
5. Bereid om te voldoen aan studiebezoeken, alle onderzoeksprocedures en behandelingsobservatie
6. Woonachtig op een vast adres dat gemakkelijk toegankelijk is voor bezoek, binnen een haalbare reisafstand naar de locatie en waarschijnlijk daar zal blijven wonen gedurende de duur van de follow-up van het onderzoek
7. Heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven

Uitsluitingscriteria:

1. Meer dan 1 dagelijkse dosis medicatie met antituberculose-activiteit ingenomen gedurende de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide, ethambutol; linezolid, moxifloxacine, levofloxacine of amikacine) (voor fase 2b en fase 2c)
2. Bekende resistentie tegen isoniazide (op locaties waar de nationale monoresistentie tegen isoniaziden groter is dan 10% is snel testen bij screening verplicht; op andere locaties is snel testen bij screening optioneel)
3. Bekende of vermoedelijke extrathoracale tuberculose, miliaire tuberculose of gedissemineerde tuberculose (naar het oordeel van de onderzoeker; let op ongecompliceerde pleurale effusie die <50% van de hemithorax beslaat of gelijktijdige intra- of extrathoracale lymfadenopathie zijn geen uitsluitingen)
4. Ernstige klinische longtuberculose, b.v. respiratoire insufficiëntie of complicaties die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk een ziekenhuisopname vereisen
5. Slechte algemene toestand (Karnofsky-score ≤50) OF waarbij enige vertraging in de behandeling naar de mening van de onderzoeker niet kan worden getolereerd
6. Actieve maligniteit die systemische therapie, radiotherapie of palliatieve therapie vereist
7. Voorgeschiedenis van een hartinfarct, coronaire hartziekte of congestief hartfalen; lang QT-syndroom of klinisch significante aritmieën; pulmonale hypertensie; alle bekende aangeboren hartproblemen; familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotselinge dood door onbekende of hartgerelateerde oorzaak; ongecontroleerde arteriële hypertensie (niet uitgesloten als dit vóór randomisatie wordt gecorrigeerd)
8. Vitiligo
9. Geschiedenis van epileptische aanvallen
10. Huidige tendinitis (welke oorzaak dan ook) of een voorgeschiedenis van tendinopathie geassocieerd met het gebruik van fluorochinolonen
11. Geschiedenis van vasculair aneurysma
12. Symptomatische perifere neuropathie die meer dan minimale interferentie veroorzaakt met gebruikelijke sociale en functionele activiteiten
13. Huidig ​​alcohol- of illegale drugsgebruik is naar de mening van de onderzoeker voldoende om de veiligheid van de deelnemer of het onderzoekspersoneel in gevaar te brengen of de naleving van de onderzoeksprocedures in gevaar te brengen
14. Elk huidig ​​of recent gebruik van amfetaminen of methamfetaminen, gerapporteerd of zichtbaar op het toxiciteitsscherm, indien uitgevoerd
15. Elke andere medisch of sociaal significante aandoening (bijv. psychiatrische ziekte, chronische diarree, stofwisselingsziekte, andere hart- en vaatziekten die niet vermeld staan ​​onder criterium 7), die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid of het resultaat van de deelnemer aan het onderzoek in gevaar zouden brengen; of leiden tot slechte naleving van studiebezoeken en protocolvereisten; of de interpretatie van de eindpunten voor de veiligheid en werkzaamheid van onderzoeken in gevaar brengen
16. Vrouwen die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven
17. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen geschikte effectieve anticonceptie willen of kunnen gebruiken tijdens de interventieperiode van het onderzoek en gedurende ten minste 14 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie; en niet bereid zich ertoe te verbinden gedurende deze periode geen eicellen (eicellen, eicellen) te doneren met het oog op voortplanting; definities van vruchtbare leeftijd en passende effectieve anticonceptie hieronder**
18. Mannen die tijdens de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel geen condoom willen gebruiken tijdens enige activiteit waarbij ejaculaat naar een andere persoon kan worden doorgegeven; en zijn niet bereid zich ertoe te verbinden geen vers, ongewassen sperma te doneren
19. Bekende allergie voor een of meer van de onderzoeksgeneesmiddelen

20. Gelijktijdig gebruik van een medicijn waarvan bekend of voorspeld is dat het een interactie aangaat met een van de onderzoeksgeneesmiddelen waarvoor de deelnemer mogelijk wordt gerandomiseerd. De deelnemer hoeft niet te worden uitgesloten als:

    1. de gelijktijdige medicatie kan indien nodig worden stopgezet of vervangen door een alternatief medicijn zonder interactie EN
    2. de onderzoeker oordeelt dat er geen resterend klinisch risico voor de deelnemer bestaat na het stoppen van de gelijktijdige medicatie (rekening houdend met de wash-outperiode van 5x de halfwaardetijd van de gelijktijdige medicatie en de duur van het effect van de interactie op de concentraties van de onderzoeksmedicatie)
21. Gelijktijdig gebruik van een medicijn waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt. De deelnemer hoeft niet te worden uitgesloten als de gelijktijdige medicatie kan worden stopgezet of, indien nodig, kan worden vervangen door een alternatief medicijn, en de duur van de QTc-verlenging naar verwachting zal verdwijnen voordat de onderzoeksmedicatie wordt toegediend (rekening houdend met de wash-outperiode van 5x de halfwaardetijd van de gelijktijdige medicatie)
22. Behandeling met immunosuppressiva binnen de 2 weken voorafgaand aan de screening (het gebruik van systemische corticosteroïden gedurende minder dan 5 opeenvolgende dagen en stoppen bij of vóór de screening is geen uitsluiting; plaatselijke of geïnhaleerde steroïden die worden ingenomen in een dosis onder de drempelwaarde worden geacht systemische immunosuppressieve effecten zijn niet uitgesloten)
23. Deelname aan een ander klinisch interventieonderzoek met een onderzoeksmiddel binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste doseringsdag in dit onderzoek
24. ECG's met 12 afleidingen bij screening of bij baseline tonen QTcF >450 ms (mannen) of >460 ms (vrouwen), berekend met de formule van Fridericia; en/of elke andere klinisch significante afwijking zoals aritmie of ischemie

25. Elk van de volgende laboratoriumparameters bij screening:

    1. Hemoglobine < 9 g/dl
    2. Aantal bloedplaatjes < 50 x 109 cellen/l
    3. Absoluut aantal neutrofielen <1000 cellen/μl
    4. Creatinineklaring van <75 ml/min, berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking*
    5. ALT of AST > 3 keer de bovengrens van normaal
    6. Totaal bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal
    7. Serumkalium <3,5 mmol/l (niet uitgesloten indien gecorrigeerd tot boven dit niveau)
    8. Serummagnesium < 0,70 mmol/l (niet uitgesloten indien gecorrigeerd tot boven dit niveau)
    9. Serumcalcium (gecorrigeerd voor albuminespiegel) < 2,10 mmol/L (niet uitgesloten indien gecorrigeerd tot boven dit niveau)
26. Hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief (bekend of op basis van een test uitgevoerd bij screening)
27. HIV-antilichaampositief (bekend of op basis van test uitgevoerd bij screening)*
28. Bekende infectie met het Hepatitis C-virus (tenzij ook bekend is dat deze een negatieve PCR-test heeft)*