Платформа для оценки режимов лечения и их продолжительности в глобальном многоцентровом консорциуме по борьбе с туберкулезом (PARADIGM4TB)

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет или старше на момент скрининга (или старше возраста юридического согласия на скрининг, если он превышает 18 лет в юрисдикции, в которой проводится исследование)

2. Клинические признаки активной формы туберкулеза, соответствующие одному или обоим из следующих критериев:

   • Симптомы, соответствующие легочному туберкулезу при скрининге И/ИЛИ
   • Результаты визуализации соответствуют активному туберкулезу легких на рентгенограмме грудной клетки, выполненной во время скрининга или в течение 7 дней до скрининга.

3. По крайней мере, один образец мокроты, полученный при скрининге с помощью Xpert MTB/RIF Ultra, содержит:

   • полуколичественный результат «средний» или «высокий» И
   • не проявляет устойчивости к рифампицину
4. Масса тела от 30 до 100 кг и индекс массы тела от 15 до 40 кг/м2.
5. Готов соблюдать учебные визиты, все процедуры исследования и наблюдение за лечением.
6. Проживает по фиксированному адресу, который легко доступен для посещения, в пределах возможного расстояния до места происшествия и, вероятно, останется там на протяжении всего периода наблюдения за испытанием.
7. Предоставил письменное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Принимали более 1 суточной дозы препарата с противотуберкулезной активностью в течение 14 дней до рандомизации (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол; линезолид, моксифлоксацин, левофлоксацин или амикацин) (для фазы 2b и фазы 2c)
2. Известная устойчивость к изониазиду (в местах, где национальная монорезистентность к изониазиду превышает 10%, обязательно быстрое тестирование при скрининге; в других местах быстрое тестирование при скрининге не является обязательным)
3. Известный или подозреваемый внегрудной туберкулез, милиарный туберкулез или диссеминированный туберкулез (по мнению исследователя; обратите внимание: неосложненный плевральный выпот, занимающий <50% гемиторакса, или сопутствующая внутри- или внегрудная лимфаденопатия не являются исключением)
4. Тяжелый клинический туберкулез легких, например дыхательная недостаточность или осложнения, которые, по мнению исследователя, могут потребовать госпитализации
5. Плохое общее состояние (оценка Карновского <50) ИЛИ когда, по мнению исследователя, любая задержка в лечении недопустима.
6. Активное злокачественное заболевание, требующее системной терапии, лучевой терапии или паллиативной терапии.
7. Инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе; синдром удлиненного интервала QT или клинически значимые аритмии; легочная гипертензия; любые известные врожденные проблемы с сердцем; в семейном анамнезе синдром удлиненного интервала QT или внезапная смерть по неизвестной или сердечно-сосудистой причине; неконтролируемая артериальная гипертензия (не исключена, если это было скорректировано до рандомизации)
8. Витилиго
9. История изъятий
10. Текущий тендинит (любая причина) или тендинопатия в анамнезе, связанная с применением фторхинолонов.
11. История сосудистой аневризмы
12. Симптоматическая периферическая нейропатия, вызывающая более чем минимальное вмешательство в обычную социальную и функциональную деятельность.
13. По мнению исследователя, текущее употребление алкоголя или запрещенных наркотиков может поставить под угрозу безопасность участника или исследовательского персонала или поставить под угрозу соблюдение процедур исследования.
14. Любое текущее или недавнее употребление амфетаминов или метамфетаминов, о котором сообщалось или которое было выявлено при проверке токсичности, если оно проводилось.
15. Любое другое медицинское или социально значимое состояние (например, психиатрическое заболевание, хроническое диарейное заболевание, нарушение обмена веществ, другие сердечно-сосудистые заболевания, не перечисленные в критерии 7), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника или результат исследования; или привести к неудовлетворительному соблюдению требований учебных визитов и протокола; или поставить под угрозу интерпретацию конечных точек безопасности и эффективности исследования.
16. Женщины, которые в настоящее время беременны или кормят грудью
17. Женщины детородного возраста, не желающие или неспособные использовать соответствующую эффективную контрацепцию в течение периода исследования и в течение как минимум 14 дней после приема последней дозы исследуемого вмешательства; и не желают брать на себя обязательства воздерживаться от донорства яйцеклеток (яйцеклеток, ооцитов) с целью воспроизводства в этот период; определения детородного потенциала и подходящей эффективной контрацепции приведены ниже**
18. Мужчины, не желающие использовать презерватив в течение периода исследования и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата во время любой деятельности, допускающей переход эякулята к другому человеку; и не желают брать на себя обязательство воздерживаться от сдачи свежей немытой спермы
19. Известная аллергия на один или несколько исследуемых препаратов

20. Прием сопутствующего лекарства, которое имеет известное или прогнозируемое взаимодействие с любым из исследуемых препаратов, к которым участник может быть рандомизирован. Участника не исключают, если:

    1. при необходимости сопутствующий препарат можно прекратить или заменить альтернативным невзаимодействующим препаратом И
    2. исследователь считает, что после прекращения приема сопутствующего лекарства остаточный клинический риск для участника отсутствует (принимая во внимание период выведения, в 5 раз превышающий период полувыведения сопутствующего лекарства, и продолжительность влияния взаимодействия на уровни исследуемого лекарства)
21. Прием сопутствующих лекарств, которые, как известно, удлиняют интервал QTc. Участника не нужно исключать, если сопутствующий препарат можно прекратить или заменить альтернативным препаратом, если это необходимо, и ожидается, что продолжительность удлинения QTc исчезнет до введения исследуемого препарата (принимая во внимание период вымывания, в 5 раз превышающий период полувыведения сопутствующего препарата)
22. Лечение любыми иммунодепрессантами в течение 2 недель до скрининга (прием системных кортикостероидов в течение менее 5 дней подряд и прекращение во время скрининга или до него не является исключением; местные или ингаляционные стероиды, принимаемые в дозе ниже порога, который считается не исключены системные иммуносупрессивные эффекты)
23. Участие в другом клиническом интервенционном исследовании с исследуемым агентом в течение 8 недель до первого дня введения дозы в этом исследовании.
24. ЭКГ в 12 отведениях при скрининге или исходном уровне показывает QTcF >450 мс (мужчины) или >460 мс (женщины), рассчитанный по формуле Фридериции; и/или любые другие клинически значимые отклонения, такие как аритмия или ишемия.

25. Любой из следующих лабораторных показателей при скрининге:

    1. Гемоглобин < 9 г/дл
    2. Количество тромбоцитов < 50 x 109 клеток/л
    3. Абсолютное количество нейтрофилов <1000 клеток/мкл
    4. Клиренс креатинина <75 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта*
    5. АЛТ или АСТ > в 3 раза превышают верхнюю границу нормы
    6. Общий билирубин > 1,5 раза выше верхней границы нормы
    7. Калий сыворотки <3,5 ммоль/л (не исключено, если коррекция выше этого уровня)
    8. Сывороточный магний <0,70 ммоль/л (не исключено, если скорректировать его выше этого уровня)
    9. Кальций сыворотки (с поправкой на уровень альбумина) < 2,10 ммоль/л (не исключено, если скорректировано выше этого уровня)
26. Положительный поверхностный антиген гепатита В (известно или получено в результате теста, проведенного при скрининге)
27. Положительный результат на антитела к ВИЧ (известно или по результатам теста, проведенного при скрининге)*
28. Известная инфекция вирусом гепатита С (если также не известно, что результат ПЦР-теста отрицательный)*