Plataforma que evalúa regímenes y duraciones en un consorcio global multisitio para la tuberculosis (PARADIGM4TB)

Criterios de inclusión:

1. Tener 18 años o más en el momento de la selección (o más de la edad de consentimiento legal en el momento de la selección, si es superior a 18 años en la jurisdicción en la que se lleva a cabo el estudio)

2. Evidencia clínica de enfermedad de tuberculosis activa, que cumpla uno o ambos de los siguientes criterios:

   • Síntomas compatibles con tuberculosis pulmonar en el momento del examen de detección Y/O
   • Hallazgos de imágenes consistentes con tuberculosis pulmonar activa en la radiografía de tórax realizada en el momento del cribado o dentro de los 7 días anteriores al cribado.

3. Al menos una muestra de esputo producida en la selección analizada en Xpert MTB/RIF Ultra que tenga:

   • un resultado semicuantitativo de 'medio' o 'alto' Y
   • no muestra resistencia a la rifampicina
4. Peso corporal dentro del rango de 30 a 100 kg e índice de masa corporal dentro del rango de 15 a 40 kg/m2
5. Estar dispuesto a cumplir con las visitas del estudio, todos los procedimientos del estudio y la observación del tratamiento.
6. Residente en una dirección fija que sea fácilmente accesible para visitas, dentro de una distancia de viaje factible hasta el sitio y que probablemente permanezca residente allí durante el seguimiento del ensayo.
7. Ha proporcionado su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Tomado más de 1 dosis diaria de medicación con actividad antituberculosa durante los 14 días previos a la aleatorización (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol; linezolid, moxifloxacina, levofloxacina o amikacina) (para la Fase 2b y la Fase 2c)
2. Resistencia conocida a la isoniazida (en los sitios donde la monorresistencia nacional a la isoniazida es superior al 10% es obligatoria la prueba rápida en el momento del cribado; en otros sitios, la prueba rápida en el momento del cribado es opcional)
3. TB extratorácica conocida o sospechada, TB miliar o TB diseminada (a juicio del investigador; tenga en cuenta que el derrame pleural no complicado que ocupa <50 % del hemitórax o la linfadenopatía intra o extratorácica concomitante no son exclusiones)
4. TB pulmonar clínica grave, p. insuficiencia respiratoria o complicaciones que puedan requerir ingreso hospitalario en opinión del investigador
5. Mal estado general (puntuación de Karnofsky ≤50) O cuando, en opinión del investigador, no se puede tolerar ningún retraso en el tratamiento
6. Malignidad activa que requiere terapia sistémica, radioterapia o terapia paliativa.
7. Historia de infarto de miocardio, enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca congestiva; síndrome de QT largo o arritmias clínicamente significativas; hipertensión pulmonar; cualquier problema cardíaco congénito conocido; antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita por causa desconocida o relacionada con el corazón; hipertensión arterial no controlada (no excluida si se corrige antes de la aleatorización)
8. vitíligo
9. Historial de convulsiones
10. Tendinitis actual (cualquier causa) o antecedentes de tendinopatía asociada con el uso de fluoroquinolonas
11. Historia del aneurisma vascular.
12. Neuropatía periférica sintomática que causa una interferencia mayor que mínima con las actividades sociales y funcionales habituales.
13. Uso actual de alcohol o drogas ilícitas suficiente para comprometer la seguridad del participante o del personal de investigación o comprometer el cumplimiento de los procedimientos del estudio, en opinión del investigador.
14. Cualquier uso actual o reciente de anfetaminas o metanfetaminas, ya sea informado o evidente en la prueba de toxicidad, si se realizó.
15. Cualquier otra condición médica o socialmente significativa (p. ej. enfermedad psiquiátrica, enfermedad diarreica crónica, condición metabólica, otra enfermedad cardiovascular no incluida en el criterio 7), que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del participante o el resultado en el ensayo; o conducir a un cumplimiento deficiente de las visitas de estudio y los requisitos del protocolo; o comprometer la interpretación de los criterios de valoración de seguridad y eficacia del ensayo.
16. Mujeres que actualmente están embarazadas o en período de lactancia.
17. Mujeres en edad fértil que no quieran o no puedan utilizar un método anticonceptivo eficaz y adecuado durante el período de intervención del estudio y durante al menos 14 días después de la última dosis de la intervención del estudio; y no estar dispuesto a comprometerse a abstenerse de donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante este período; Las definiciones de potencial fértil y anticoncepción eficaz adecuada se dan a continuación**
18. Hombres que no estén dispuestos a usar condón durante el período del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio durante cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona; y no están dispuestos a comprometerse a abstenerse de donar semen fresco sin lavar
19. Alergia conocida a uno o más de los medicamentos del estudio.

20. Tomar un medicamento concomitante que tenga una interacción conocida o prevista con cualquiera de los medicamentos del estudio a los que el participante podría ser asignado al azar. El participante no necesita ser excluido si:

    1. la medicación concomitante se puede suspender o reemplazar con una medicación alternativa que no interactúe, si es necesario Y
    2. el investigador considera que no existe riesgo clínico residual para el participante después de suspender la medicación concomitante (teniendo en cuenta el período de lavado de 5 veces la vida media de la medicación concomitante y la duración del efecto de la interacción sobre los niveles de la medicación del estudio)
21. Tomar un medicamento concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. No es necesario excluir al participante si la medicación concomitante se puede suspender o reemplazar con una medicación alternativa, si es necesario, y se espera que la duración de la prolongación del QTc se resuelva antes de la dosificación de la medicación del estudio (teniendo en cuenta el período de lavado de 5 veces el vida media de la medicación concomitante)
22. Tratamiento con cualquier medicamento inmunosupresor dentro de las 2 semanas previas a la selección (tomar corticosteroides sistémicos durante menos de 5 días consecutivos y suspenderlos en o antes de la selección no son una exclusión; los esteroides tópicos o inhalados que se toman en una dosis por debajo del umbral que se considera que tiene no se excluyen los efectos inmunosupresores sistémicos)
23. Participación en otro ensayo de intervención clínica con un agente en investigación dentro de las 8 semanas anteriores al primer día de dosificación en este ensayo.
24. Los ECG de 12 derivaciones en el momento de la selección o al inicio del estudio muestran un QTcF >450 ms (hombres) o >460 ms (mujeres) calculado mediante la fórmula de Fridericia; y/o cualquier otra anomalía clínicamente significativa, como arritmia o isquemia.

25. Cualquiera de los siguientes parámetros de laboratorio en el momento del cribado:

    1. Hemoglobina < 9g/dl
    2. Recuento de plaquetas < 50 x 109 células/L
    3. Recuento absoluto de neutrófilos <1000 células/μL
    4. Aclaramiento de creatinina <75 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault*
    5. ALT o AST > 3 veces el límite superior de lo normal
    6. Bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de lo normal
    7. Potasio sérico <3,5 mmol/L (no excluido si se corrige por encima de este nivel)
    8. Magnesio sérico < 0,70 mmol/L (no excluido si se corrige por encima de este nivel)
    9. Calcio sérico (corregido por el nivel de albúmina) < 2,10 mmol/L (no excluido si se corrige por encima de este nivel)
26. Antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (conocido o en una prueba realizada en el momento del cribado)
27. Positivo para anticuerpos contra el VIH (conocido o en una prueba realizada en el momento de la selección)*
28. Infección conocida por el virus de la hepatitis C (a menos que también se sepa que tiene una prueba de PCR negativa)*