Platforma oceniająca schematy i czas trwania leczenia w globalnym wieloośrodkowym konsorcjum ds. gruźlicy (PARADIGM4TB)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek co najmniej 18 lat w momencie badania przesiewowego (lub wiek, w którym uzyskano zgodę prawną w momencie badania przesiewowego, jeśli jest on wyższy niż 18 lat w jurysdykcji, w której odbywa się badanie)

2. Kliniczne dowody aktywnej gruźlicy, spełniające jedno lub oba z poniższych kryteriów:

   • Objawy zgodne z gruźlicą płuc w badaniu przesiewowym ORAZ/LUB
   • Wyniki badań obrazowych zgodne z aktywną gruźlicą płuc na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej wykonanym podczas badania przesiewowego lub w ciągu 7 dni przed badaniem

3. Co najmniej jedna próbka plwociny uzyskana podczas badania przesiewowego przebadana na urządzeniu Xpert MTB/RIF Ultra, która posiada:

   • półilościowy wynik „średni” lub „wysoki” ORAZ
   • nie wykazuje oporności na ryfampicynę
4. Masa ciała w przedziale od 30 do 100kg i wskaźnik masy ciała w przedziale od 15 do 40kg/m2
5. Gotowość do podporządkowania się wizytom studyjnym, wszelkim procedurom badawczym i obserwacji leczenia
6. Mieszkanie pod stałym adresem, łatwo dostępnym do zwiedzania, w możliwej odległości do miejsca zamieszkania i prawdopodobne, że pozostanie tam na czas trwania okresu próbnego
7. Przedstawił pisemną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

1. Przyjęcie więcej niż 1 dawki dobowej leku o działaniu przeciwgruźliczym w ciągu 14 dni przed randomizacją (izoniazyd, ryfampicyna, pirazynamid, etambutol; linezolid, moksyfloksacyna, lewofloksacyna lub amikacyna) (dla fazy 2b i fazy 2c)
2. Znana oporność na izoniazyd (w ośrodkach, w których krajowa monooporność na izoniazyd przekracza 10%, wymagane jest szybkie badanie podczas badań przesiewowych; w innych ośrodkach szybkie badanie podczas badań przesiewowych jest opcjonalne)
3. Rozpoznana lub podejrzewana gruźlica pozaklatkowa, gruźlica prosówkowa lub gruźlica rozsiana (w ocenie badacza; należy zwrócić uwagę na niepowikłany wysięk opłucnowy zajmujący <50% połowy klatki piersiowej lub współistniejącą limfadenopatię wewnątrz lub zewnątrz klatki piersiowej)
4. Ciężka kliniczna gruźlica płuc, np. niewydolność oddechowa lub powikłania, które w opinii badacza mogą wymagać hospitalizacji
5. Zły stan ogólny (punktacja Karnofsky’ego ≤50) LUB gdy w opinii badacza nie można tolerować opóźnienia w leczeniu
6. Aktywny nowotwór wymagający leczenia systemowego, radioterapii lub terapii paliatywnej
7. przebyty zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca lub zastoinowa niewydolność serca; zespół długiego QT lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu; nadciśnienie płucne; wszelkie znane wrodzone wady serca; wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT lub nagłej śmierci z nieznanej lub kardiologicznej przyczyny; niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (nie wykluczone, jeśli zostanie skorygowane przed randomizacją)
8. Bielactwo nabyte
9. Historia napadów
10. Obecne zapalenie ścięgna (dowolna przyczyna) lub historia tendinopatii związanej ze stosowaniem fluorochinolonów
11. Historia tętniaka naczyniowego
12. Objawowa neuropatia obwodowa powodująca większe niż minimalne zakłócenia w zwykłych czynnościach społecznych i funkcjonalnych
13. Bieżące używanie alkoholu lub nielegalnych narkotyków w stopniu wystarczającym, w opinii badacza, aby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub personelu badawczego lub zagrozić przestrzeganiu procedur badania
14. Jakiekolwiek obecne lub niedawne zażywanie amfetaminy lub metamfetaminy, zgłoszone lub widoczne na podstawie badania toksyczności, jeśli miało miejsce
15. Każdy inny stan istotny z medycznego lub społecznego punktu widzenia (np. choroba psychiczna, przewlekła choroba biegunkowa, choroba metaboliczna, inna choroba sercowo-naczyniowa niewymieniona w kryterium 7), która w opinii badacza zagrażałaby bezpieczeństwu uczestnika lub wynikowi badania; lub prowadzić do złego przestrzegania wizyt studyjnych i wymogów protokołu; lub zagrozić interpretacji punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności badania
16. Kobiety, które obecnie są w ciąży lub karmią piersią
17. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą lub nie mogą stosować odpowiedniej skutecznej antykoncepcji w okresie objętym badaniem i przez co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku objętego badaniem; i nie chcą zobowiązać się do powstrzymania się od oddawania komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu reprodukcji w tym okresie; definicje potencjału rozrodczego i odpowiedniej skutecznej antykoncepcji podane poniżej**
18. Mężczyźni, którzy nie chcą używać prezerwatywy w okresie badania i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku podczas jakiejkolwiek czynności umożliwiającej przedostanie się ejakulatu do innej osoby; i nie chcą zobowiązać się do powstrzymania się od oddawania świeżego, niemytego nasienia
19. Znana alergia na jeden lub więcej badanych leków

20. Przyjmowanie jednocześnie leku, który ma znaną lub przewidywaną interakcję z którymkolwiek z leków objętych badaniem, do którego uczestnik może zostać randomizowany. Uczestnik nie musi być wykluczony, jeśli:

    1. w razie potrzeby można przerwać podawanie jednocześnie stosowanego leku lub zastąpić go innym, nie wchodzącym w interakcje lekiem ORAZ
    2. badacz ocenia, że ​​po zaprzestaniu podawania jednocześnie stosowanego leku nie istnieje żadne szczątkowe ryzyko kliniczne dla uczestnika (biorąc pod uwagę okres wydalania leku będący 5-krotnością okresu półtrwania leku towarzyszącego oraz czas trwania wpływu interakcji na stężenie badanego leku)
21. Przyjmowanie jednocześnie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Nie ma konieczności wykluczania uczestnika, jeśli w razie potrzeby można przerwać przyjmowanie jednocześnie stosowanego leku lub zastąpić go lekiem alternatywnym i oczekuje się, że czas trwania wydłużenia odstępu QTc ustąpi przed podaniem badanego leku (biorąc pod uwagę okres wypłukiwania wynoszący 5-krotność okres półtrwania jednocześnie stosowanego leku)
22. Leczenie jakimikolwiek lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym (nie wyklucza to przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych przez okres krótszy niż 5 kolejnych dni i zaprzestania leczenia w trakcie badania przesiewowego lub przed nim; steroidy stosowane miejscowo lub wziewnie w dawce poniżej progu uznawanego za nie wyklucza się ogólnoustrojowego działania immunosupresyjnego)
23. Udział w innym badaniu klinicznym dotyczącym interwencji z użyciem badanego środka w ciągu 8 tygodni przed pierwszym dniem dawkowania w tym badaniu
24. 12-odprowadzeniowe EKG podczas badania przesiewowego lub na początku badania wykazuje QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub > 460 ms (kobiety), obliczone według wzoru Fridericii; i/lub jakakolwiek inna klinicznie istotna nieprawidłowości, taka jak arytmia lub niedokrwienie

25. Którykolwiek z poniższych parametrów laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

    1. Hemoglobina < 9g/dl
    2. Liczba płytek krwi < 50 x 109 komórek/l
    3. Bezwzględna liczba neutrofili <1000 komórek/µl
    4. Klirens kreatyniny <75ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta*
    5. ALT lub AST > 3 razy powyżej górnej granicy normy
    6. Całkowita bilirubina > 1,5-krotność górnej granicy normy
    7. Potas w surowicy <3,5 mmol/l (nie wykluczony, jeśli zostanie skorygowany powyżej tego poziomu)
    8. Magnez w surowicy < 0,70 mmol/l (nie wykluczony, jeśli zostanie skorygowany powyżej tego poziomu)
    9. Wapń w surowicy (skorygowany o poziom albuminy) < 2,10 mmol/l (nie wykluczony, jeśli skorygowany powyżej tego poziomu)
26. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (znany lub w teście przeprowadzonym podczas badania przesiewowego)
27. Dodatnie przeciwciała HIV (znane lub na podstawie testu przeprowadzonego podczas badania przesiewowego)*
28. Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (chyba że stwierdzono również ujemny wynik testu PCR)*