Platforma hodnotící režimy a trvání v globálním vícemístném konsorciu pro TBC (PARADIGM4TB)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo více při screeningu (nebo vyšší věk zákonného souhlasu při screeningu, pokud je vyšší než 18 let v jurisdikci, ve které studie probíhá)

2. Klinický důkaz aktivního onemocnění TBC splňující jedno nebo obě z následujících kritérií:

   • Příznaky odpovídající plicní TBC při screeningu A/NEBO
   • Zobrazovací nálezy odpovídající aktivní plicní TBC na rentgenovém snímku hrudníku provedeném při screeningu nebo do 7 dnů před screeningem

3. Alespoň jeden vzorek sputa vyrobený při screeningu testovaný na Xpert MTB/RIF Ultra, který má:

   • semikvantitativní výsledek „střední“ nebo „vysoký“ AND
   • nevykazuje rezistenci na rifampicin
4. Tělesná hmotnost v rozmezí 30 až 100 kg a index tělesné hmotnosti v rozmezí 15 až 40 kg/m2
5. Ochota dodržovat studijní návštěvy, všechny studijní postupy a pozorování léčby
6. Bydlí na pevné adrese, která je snadno dostupná pro návštěvu, v dostupné vzdálenosti od místa, kde je pravděpodobné, že tam zůstane po dobu trvání pokusu
7. Poskytl písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Užívání více než 1 denní dávky léků s protituberkulózním účinkem během 14 dnů před randomizací (isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol; linezolid, moxifloxacin, levofloxacin nebo amikacin) (pro fázi 2b a fázi 2c)
2. Známá rezistence na isoniazid (v místech, kde je národní monorezistence vůči isoniazidu vyšší než 10 % je povinné rychlé testování při screeningu; na jiných místech je rychlé testování při screeningu volitelné)
3. Známá nebo suspektní extrathorakální TBC, miliární TBC nebo diseminovaná TBC (podle úsudku zkoušejícího; všimněte si, že nekomplikovaný pleurální výpotek zabírající <50 % hemithoraxu nebo současná intra- nebo extrahrudní lymfadenopatie nejsou vyloučeny)
4. Těžká klinická plicní TBC, např. respirační selhání nebo komplikace pravděpodobně vyžadující hospitalizaci podle názoru zkoušejícího
5. Špatný celkový stav (Karnofského skóre ≤ 50) NEBO kde podle názoru zkoušejícího nelze tolerovat jakékoli zpoždění v léčbě
6. Aktivní malignita vyžadující systémovou terapii, radioterapii nebo paliativní terapii
7. Anamnéza infarktu myokardu, ischemické choroby srdeční nebo městnavého srdečního selhání; syndrom dlouhého QT intervalu nebo klinicky významné arytmie; Plicní Hypertenze; jakékoli známé vrozené srdeční problémy; rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé smrti z neznámé nebo srdeční příčiny; nekontrolovaná arteriální hypertenze (nevylučuje se, pokud je upravena před randomizací)
8. vitiligo
9. Historie záchvatu(ů)
10. Současná tendinitida (jakákoli příčina) nebo tendinopatie v anamnéze spojené s užíváním fluorochinolonů
11. Anamnéza vaskulárního aneuryzmatu
12. Symptomatická periferní neuropatie způsobující větší než minimální interferenci s obvyklými sociálními a funkčními aktivitami
13. Podle názoru zkoušejícího je současné užívání alkoholu nebo nelegálních drog dostatečné k tomu, aby ohrozilo bezpečnost účastníka nebo výzkumného personálu nebo ohrozilo dodržování studijních postupů
14. Jakékoli současné nebo nedávné užívání amfetaminů nebo metamfetaminů, buď hlášené nebo zjevné na screeningu toxicity, pokud bylo provedeno
15. Jakýkoli jiný lékařsky nebo společensky významný stav (např. psychiatrické onemocnění, chronické průjmové onemocnění, metabolický stav, jiné kardiovaskulární onemocnění neuvedené v kritériu 7), které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost účastníka nebo jeho výsledek ve studii; nebo vést k nedostatečnému dodržování studijních návštěv a požadavků protokolu; nebo ohrozit interpretaci koncových bodů bezpečnosti a účinnosti studie
16. Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící
17. Ženy ve fertilním věku, které nechtějí nebo nejsou schopny používat vhodnou účinnou antikoncepci během období intervence ve studii a po dobu alespoň 14 dnů po poslední dávce intervence ve studii; a neochotný zavázat se, že se v tomto období zdrží darování vajíček (vajíček, oocytů) za účelem reprodukce; níže uvedené definice plodného potenciálu a vhodné účinné antikoncepce**
18. Muži, kteří nejsou ochotni používat kondom během období studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku při jakékoli činnosti, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě; a nejsou ochotni se zavázat, že se zdrží darování čerstvého nemytého semene
19. Známá alergie na jeden nebo více studovaných léků

20. Užívání souběžné medikace, která má známou nebo předpokládanou interakci s kterýmkoli ze studovaných léků, ke kterým může být účastník randomizován. Účastník nemusí být vyloučen, pokud:

    1. souběžná medikace může být v případě potřeby zastavena nebo nahrazena alternativní neinteragující medikací A
    2. zkoušející usoudí, že po ukončení souběžné medikace neexistuje pro účastníka žádné zbytkové klinické riziko (s přihlédnutím k vymývací periodě 5x poločasu souběžné medikace a trvání účinku interakce na hladiny studované medikace)
21. Současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Účastník nemusí být vyloučen, pokud může být souběžná medikace zastavena nebo nahrazena alternativní medikací, je-li to nutné, a očekává se, že trvání prodloužení QTc vymizí před podáním studijní medikace (s přihlédnutím k vymývací periodě 5x delší než poločas souběžné medikace)
22. Léčba jakýmikoli imunosupresivními léky během 2 týdnů před screeningem (užívaní systémových kortikosteroidů po dobu kratší než 5 po sobě jdoucích dnů a ukončení při screeningu nebo před ním není vyloučeno; topické nebo inhalační steroidy, které jsou užívány v dávce pod prahem považovaným za systémové imunosupresivní účinky nejsou vyloučeny)
23. Účast v jiné klinické intervenční studii s hodnocenou látkou během 8 týdnů před prvním dávkovacím dnem v této studii
24. 12svodové EKG při screeningu nebo na začátku ukazuje QTcF >450 ms (muži) nebo >460 ms (ženy) vypočítané podle Fridericiina vzorce; a/nebo jakékoli jiné klinicky významné abnormality, jako je arytmie nebo ischémie

25. Jakýkoli z následujících laboratorních parametrů při screeningu:

    1. Hemoglobin < 9 g/dl
    2. Počet krevních destiček < 50 x 109 buněk/l
    3. Absolutní počet neutrofilů <1000 buněk/μl
    4. Clearance kreatininu <75 ml/min, vypočtená pomocí rovnice Cockcroft-Gault*
    5. ALT nebo AST > 3násobek horní hranice normálu
    6. Celkový bilirubin > 1,5násobek horní hranice normálu
    7. Sérový draslík <3,5 mmol/l (není vyloučeno, pokud je upraveno nad tuto hladinu)
    8. Sérový hořčík < 0,70 mmol/l (není vyloučeno, pokud je upraveno nad tuto hladinu)
    9. Sérový vápník (upravený na hladinu albuminu) < 2,10 mmol/l (není vyloučeno, pokud je upraveno nad tuto hladinu)
26. Povrchový antigen hepatitidy B pozitivní (známý nebo na základě testu provedeného při screeningu)
27. Protilátky HIV pozitivní (známé nebo na základě testu provedeného při screeningu)*
28. Známá infekce virem hepatitidy C (pokud není známo, že má negativní PCR test)*