Piattaforma di valutazione dei regimi e della durata in un consorzio multisito globale per la tubercolosi (PARADIGM4TB)

Criterio di inclusione:

1. Età pari o superiore a 18 anni allo screening (o età superiore al consenso legale allo screening, se superiore a 18 anni nella giurisdizione in cui si svolge lo studio)

2. Evidenza clinica di malattia tubercolare attiva, che soddisfa uno o entrambi i seguenti criteri:

   • Sintomi compatibili con tubercolosi polmonare allo screening E/O
   • Risultati di imaging coerenti con tubercolosi polmonare attiva alla radiografia del torace eseguita allo screening o entro 7 giorni prima dello screening

3. Almeno un campione di espettorato prodotto allo screening testato su Xpert MTB/RIF Ultra che abbia:

   • un risultato semiquantitativo di AND "medio" o "alto".
   • non mostra resistenza alla rifampicina
4. Peso corporeo compreso tra 30 e 100 kg e indice di massa corporea compreso tra 15 e 40 kg/m2
5. Disponibilità a rispettare le visite di studio, tutte le procedure di studio e l'osservazione del trattamento
6. Residente presso un indirizzo fisso facilmente accessibile per le visite, entro una distanza di viaggio fattibile dal sito e probabile che rimanga residente lì per la durata del follow-up dello studio
7. Ha fornito il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Assunzione di più di 1 dose giornaliera di farmaci con attività antitubercolare durante i 14 giorni precedenti la randomizzazione (isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo; linezolid, moxifloxacina, levofloxacina o amikacina) (per la Fase 2b e la Fase 2c).
2. Resistenza nota all'isoniazide (nei centri in cui la monoresistenza nazionale all'isoniazide è superiore al 10% è obbligatorio eseguire il test rapido allo screening; negli altri centri il test rapido allo screening è facoltativo)
3. TBC extratoracica nota o sospetta, tubercolosi miliare o tubercolosi disseminata (a giudizio dello sperimentatore; notare che il versamento pleurico non complicato che occupa <50% dell'emitorace o la concomitante linfoadenopatia intra o extratoracica non sono esclusioni)
4. TBC polmonare clinica grave, ad es. insufficienza respiratoria o complicazioni che potrebbero richiedere il ricovero ospedaliero secondo il parere dello sperimentatore
5. Condizioni generali scadenti (punteggio Karnofsky ≤50) OPPURE laddove, a giudizio dello sperimentatore, qualsiasi ritardo nel trattamento non può essere tollerato
6. Tumori maligni attivi che richiedono terapia sistemica, radioterapia o terapia palliativa
7. Storia di infarto miocardico, malattia coronarica o insufficienza cardiaca congestizia; sindrome del QT lungo o aritmie clinicamente significative; ipertensione polmonare; eventuali problemi cardiaci congeniti noti; storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa per causa sconosciuta o correlata al cuore; ipertensione arteriosa non controllata (non esclusa se corretta prima della randomizzazione)
8. Vitiligine
9. Storia di sequestri
10. Tendinite attuale (qualsiasi causa) o storia di tendinopatia associata all'uso di fluorochinoloni
11. Storia di aneurisma vascolare
12. Neuropatia periferica sintomatica che causa un'interferenza maggiore che minima con le normali attività sociali e funzionali
13. Attuale consumo di alcol o droghe illecite sufficiente a compromettere la sicurezza del partecipante o del personale di ricerca o a compromettere l'aderenza alle procedure dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore
14. Qualsiasi uso attuale o recente di anfetamine o metanfetamine, segnalato o evidente nello screening di tossicità, se effettuato
15. Qualsiasi altra condizione medica o socialmente significativa (ad es. malattia psichiatrica, malattia diarroica cronica, condizione metabolica, altra malattia cardiovascolare non elencata nel criterio 7), che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del partecipante o l'esito dello studio; o portare a una scarsa aderenza alle visite di studio e ai requisiti del protocollo; o compromettere l’interpretazione degli endpoint di sicurezza ed efficacia dello studio
16. Donne che sono attualmente incinte o che allattano
17. Donne in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo efficace e appropriato durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 14 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento di studio; e non disposti ad impegnarsi ad astenersi dalla donazione di ovociti (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione durante questo periodo; definizioni di potenziale fertile e contraccezione adeguata ed efficace fornite di seguito**
18. Uomini che non sono disposti a utilizzare il preservativo durante il periodo di studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio durante qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato ad un'altra persona; e non sono disposti ad impegnarsi ad astenersi dal donare seme fresco non lavato
19. Allergia nota a uno o più farmaci in studio

20. Assunzione di un farmaco concomitante che abbia un'interazione nota o prevista con uno qualsiasi dei farmaci in studio a cui il partecipante potrebbe essere randomizzato. Il partecipante non deve essere escluso se:

    1. il farmaco concomitante può essere interrotto o sostituito con un farmaco alternativo non interagente, se necessario E
    2. lo sperimentatore ritiene che non vi sia alcun rischio clinico residuo per il partecipante dopo l'interruzione del farmaco concomitante (tenendo conto del periodo di washout pari a 5 volte l'emivita del farmaco concomitante e della durata dell'effetto dell'interazione sui livelli del farmaco in studio)
21. Assunzione concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc. Non è necessario escludere il partecipante se il farmaco concomitante può essere interrotto o sostituito con un farmaco alternativo, se necessario, e si prevede che la durata del prolungamento dell'intervallo QTc si risolva prima della somministrazione del farmaco in studio (tenendo conto del periodo di washout pari a 5 volte il emivita del farmaco concomitante)
22. Trattamento con qualsiasi farmaco immunosoppressore nelle 2 settimane precedenti lo screening (l'assunzione di corticosteroidi sistemici per meno di 5 giorni consecutivi e la sospensione durante o prima dello screening non costituisce un'esclusione; gli steroidi topici o inalatori assunti a una dose inferiore alla soglia considerata avere effetto non sono esclusi effetti immunosoppressivi sistemici)
23. Partecipazione ad altri studi di intervento clinico con un agente sperimentale entro 8 settimane prima del primo giorno di somministrazione in questo studio
24. Gli ECG a 12 derivazioni allo screening o al basale mostrano un QTcF >450 ms (uomini) o >460 ms (donne) calcolato mediante la formula di Fridericia; e/o qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa come aritmia o ischemia

25. Uno qualsiasi dei seguenti parametri di laboratorio allo screening:

    1. Emoglobina < 9 g/dl
    2. Conta piastrinica < 50 x 109 cellule/L
    3. Conta assoluta dei neutrofili <1000 cellule/μL
    4. Clearance della creatinina <75 ml/min, calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault*
    5. ALT o AST > 3 volte il limite superiore della norma
    6. Bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma
    7. Potassio sierico <3,5 mmol/L (non escluso se corretto al di sopra di questo livello)
    8. Magnesio sierico < 0,70 mmol/L (non escluso se corretto al di sopra di questo livello)
    9. Calcio sierico (corretto per il livello di albumina) < 2,10 mmol/L (non escluso se corretto al di sopra di questo livello)
26. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B (noto o risultato di un test eseguito allo screening)
27. Positività agli anticorpi HIV (nota o al test eseguito allo screening)*
28. Infezione nota da virus dell'epatite C (a meno che non sia nota anche la negatività del test PCR)*