Platform vurderer regimer og varigheder i et globalt multisite-konsortium for TB (PARADIGM4TB)

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år eller derover ved screening (eller over alder af juridisk samtykke ved screening, hvis dette er højere end 18 år i den jurisdiktion, hvor undersøgelsen finder sted)

2. Klinisk evidens for aktiv TB-sygdom, der opfylder et eller begge af følgende kriterier:

   • Symptomer i overensstemmelse med lunge-TB ved screening OG/ELLER
   • Billeddiagnostiske fund stemmer overens med aktiv lunge-TB på røntgen af ​​thorax udført ved screening eller inden for 7 dage før screening

3. Mindst én opspytprøve produceret ved screening testet på Xpert MTB/RIF Ultra, som har:

   • et semikvantitativt resultat af 'medium' eller 'høj' OG
   • viser ikke rifampicin-resistens
4. Kropsvægt inden for intervallet 30 til 100 kg og kropsmasseindeks i intervallet 15 til 40 kg/m2
5. Vil gerne overholde studiebesøg, alle undersøgelsesprocedurer og behandlingsobservation
6. Beboer på en fast adresse, der er let tilgængelig for besøg, inden for mulig rejseafstand til stedet og sandsynligvis vil forblive bosiddende der i varigheden af ​​prøveopfølgningen
7. Har givet skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Taget mere end 1 daglig dosis medicin med antituberkuløs aktivitet i løbet af de 14 dage før randomisering (isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol; linezolid, moxifloxacin, levofloxacin eller amikacin) (til fase 2b og fase 2c)
2. Kendt isoniazidresistens (på steder, hvor national isoniazid monoresistens er større end 10 % er hurtig test ved screening påbudt; på andre steder er hurtig test ved screening valgfri)
3. Kendt eller formodet ekstrathorax tuberkulose, miliær tuberkulose eller dissemineret tuberkulose (efter investigatorens vurdering; bemærk, at ukompliceret pleural effusion optager <50 % af hemithorax eller samtidig intra- eller ekstrathorax lymfadenopati ikke er udelukkelser)
4. Svær klinisk lunge-TB f.eks. respirationssvigt eller komplikationer, der sandsynligvis vil kræve hospitalsindlæggelse efter investigators mening
5. Dårlig almentilstand (Karnofsky-score ≤50) ELLER hvor enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres efter investigators mening
6. Aktiv malignitet, der kræver systemisk terapi, strålebehandling eller palliativ terapi
7. Anamnese med myokardieinfarkt, koronar hjertesygdom eller kongestivt hjertesvigt; langt QT-syndrom eller klinisk signifikante arytmier; pulmonal hypertension; alle kendte medfødte hjerteproblemer; familiehistorie med langt QT-syndrom eller pludselig død af ukendt eller hjerterelateret årsag; ukontrolleret arteriel hypertension (ikke udelukket, hvis dette er korrigeret før randomisering)
8. Vitiligo
9. Historie om anfald
10. Aktuel senebetændelse (enhver årsag) eller historie med tendinopati forbundet med brug af fluoroquinolon
11. Historie om vaskulær aneurisme
12. Symptomatisk perifer neuropati, der forårsager større end minimal interferens med sædvanlige sociale og funktionelle aktiviteter
13. Nuværende brug af alkohol eller ulovlige stoffer er tilstrækkelig til at kompromittere deltagerens eller forskningspersonalets sikkerhed eller kompromittere overholdelse af undersøgelsesprocedurer, efter investigatorens mening
14. Enhver aktuel eller nylig brug af amfetamin eller metamfetamin, enten rapporteret eller tydelig på toksicitetsskærmen, hvis udført
15. Enhver anden medicinsk eller socialt betydningsfuld tilstand (f. psykiatrisk sygdom, kronisk diarrésygdom, metabolisk tilstand, anden kardiovaskulær sygdom, der ikke er opført under kriterium 7), som efter investigatorens opfattelse ville kompromittere deltagerens sikkerhed eller resultat i forsøget; eller føre til dårlig overholdelse af studiebesøg og protokolkrav; eller kompromittere fortolkningen af ​​forsøgets sikkerhed og effekt-endepunkter
16. Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer
17. Kvinder i den fødedygtige alder er uvillige eller ude af stand til at bruge passende effektiv prævention i løbet af undersøgelsens interventionsperiode og i mindst 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesinterventionen; og uvillig til at forpligte sig til at afstå fra at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion i denne periode; definitioner af den fødedygtige alder og passende effektiv prævention givet nedenfor**
18. Mænd, der ikke er villige til at bruge kondom i undersøgelsesperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet under enhver aktivitet, der tillader passage af ejakulat til en anden person; og er uvillige til at forpligte sig til at afstå fra at donere frisk uvasket sæd
19. Kendt allergi over for et eller flere af undersøgelsesmidlerne

20. Indtagelse af en samtidig medicin, som har en kendt eller forudsagt interaktion med et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne, som deltageren kan blive randomiseret til. Deltageren behøver ikke udelukkes, hvis:

    1. den samtidige medicin kan stoppes eller erstattes med en alternativ ikke-interagerende medicin, hvis det er nødvendigt OG
    2. investigator vurderer, at der ikke er nogen resterende klinisk risiko for deltageren efter at have stoppet den samtidige medicin (under hensyntagen til udvaskningsperioden på 5x halveringstiden af ​​den samtidige medicin og varigheden af ​​virkningen af ​​interaktionen på niveauet af undersøgelsesmedicin)
21. Indtagelse af samtidig medicin, som vides at forlænge QTc-intervallet. Deltageren behøver ikke udelukkes, hvis den samtidige medicin kan stoppes eller erstattes med en alternativ medicin, hvis det er nødvendigt, og varigheden af ​​QTc-forlængelsen forventes at aftage før dosering af undersøgelsesmedicin (under hensyntagen til udvaskningsperioden på 5x halveringstid af den samtidige medicin)
22. Behandling med immunsuppressive lægemidler inden for de 2 uger før screening (indtagelse af systemiske kortikosteroider i mindre end 5 på hinanden følgende dage og stoppet ved eller før screening er ikke en udelukkelse; topikale eller inhalerede steroider, der tages i en dosis under den tærskel, der anses for at have systemiske immunsuppressive virkninger er ikke udelukket)
23. Deltagelse i andet klinisk interventionsforsøg med et forsøgsmiddel inden for 8 uger før den første doseringsdag i dette forsøg
24. 12-aflednings-EKG'er ved screening eller ved baseline viser QTcF >450ms (mænd) eller >460ms (kvinder) beregnet ved Fridericias formel; og/eller enhver anden klinisk signifikant abnormitet, såsom arytmi eller iskæmi

25. Enhver af følgende laboratorieparametre ved screening:

    1. Hæmoglobin < 9g/dl
    2. Blodpladeantal < 50 x 109 celler/L
    3. Absolut neutrofiltal <1000 celler/μL
    4. Kreatininclearance på <75 ml/min, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen*
    5. ALT eller AST > 3 gange den øvre normalgrænse
    6. Total bilirubin > 1,5 gange øvre normalgrænse
    7. Serumkalium <3,5 mmol/L (ikke udelukket, hvis korrigeret til over dette niveau)
    8. Serummagnesium < 0,70 mmol/L (ikke udelukket, hvis korrigeret til over dette niveau)
    9. Serumcalcium (korrigeret for albuminniveau) < 2,10 mmol/L (ikke udelukket, hvis korrigeret til over dette niveau)
26. Hepatitis B overfladeantigen positiv (kendt eller på en test udført ved screening)
27. HIV-antistofpositivt (kendt eller ved test udført ved screening)*
28. Kendt hepatitis C-virusinfektion (medmindre det også vides at have negativ PCR-test)*