Plattform zur Bewertung von Therapien und Dauer in einem globalen Multisite-Konsortium für Tuberkulose (PARADIGM4TB)

Einschlusskriterien:

1. Mindestens 18 Jahre beim Screening (oder älter als das gesetzliche Einwilligungsalter beim Screening, wenn dieses in der Gerichtsbarkeit, in der die Studie stattfindet, höher als 18 Jahre ist)

2. Klinischer Nachweis einer aktiven TB-Erkrankung, der eines oder beide der folgenden Kriterien erfüllt:

   • Symptome, die beim Screening auf eine Lungentuberkulose hindeuten UND/ODER
   • Bildgebende Befunde, die auf einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs beim Screening oder innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening auf eine aktive Lungentuberkulose hinweisen

3. Mindestens eine Sputumprobe, die beim Screening mit dem Xpert MTB/RIF Ultra hergestellt wurde und Folgendes aufweist:

   • ein semiquantitatives Ergebnis von „mittel“ oder „hoch“ UND
   • zeigt keine Rifampicin-Resistenz
4. Körpergewicht im Bereich von 30 bis 100 kg und Body-Mass-Index im Bereich von 15 bis 40 kg/m2
5. Bereit, Studienbesuche, alle Studienabläufe und Behandlungsbeobachtungen einzuhalten
6. Wohnsitz an einer festen Adresse, die für Besuche leicht zugänglich ist, sich in einer möglichen Entfernung zum Standort befindet und voraussichtlich für die Dauer der Nachuntersuchung dort wohnhaft bleibt
7. Hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben

Ausschlusskriterien:

1. In den 14 Tagen vor der Randomisierung mehr als eine Tagesdosis eines Medikaments mit antituberkulöser Wirkung eingenommen (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol; Linezolid, Moxifloxacin, Levofloxacin oder Amikacin) (für Phase 2b und Phase 2c)
2. Bekannte Isoniazid-Resistenz (an Standorten, an denen die nationale Isoniazid-Monoresistenz mehr als 10 % beträgt, ist ein Schnelltest beim Screening vorgeschrieben; an anderen Standorten ist ein Schnelltest beim Screening optional)
3. Bekannte oder vermutete extrathorakale Tuberkulose, miliäre Tuberkulose oder disseminierte Tuberkulose (nach Einschätzung des Prüfarztes; beachten Sie, dass ein unkomplizierter Pleuraerguss, der <50 % des Hemithorax einnimmt, oder eine begleitende intra- oder extrathorakale Lymphadenopathie keine Ausschlüsse darstellen)
4. Schwere klinische Lungentuberkulose, z.B. Atemversagen oder Komplikationen, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich eine Krankenhauseinweisung erforderlich machen
5. Schlechter Allgemeinzustand (Karnofsky-Score ≤50) ODER wenn eine Verzögerung der Behandlung nach Ansicht des Prüfarztes nicht toleriert werden kann
6. Aktive Malignität, die eine systemische Therapie, Strahlentherapie oder palliative Therapie erfordert
7. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts, einer koronaren Herzkrankheit oder einer Herzinsuffizienz; langes QT-Syndrom oder klinisch signifikante Arrhythmien; pulmonale Hypertonie; alle bekannten angeborenen Herzprobleme; Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder plötzlichem Tod aus unbekannter oder kardialer Ursache; unkontrollierte arterielle Hypertonie (nicht ausgeschlossen, wenn diese vor der Randomisierung korrigiert wird)
8. Vitiligo
9. Vorgeschichte von Anfällen
10. Aktuelle Tendinitis (jegliche Ursache) oder Vorgeschichte einer Tendinopathie im Zusammenhang mit der Anwendung von Fluorchinolonen
11. Vorgeschichte eines Gefäßaneurysmas
12. Symptomatische periphere Neuropathie, die zu einer mehr als minimalen Beeinträchtigung normaler sozialer und funktioneller Aktivitäten führt
13. Aktueller Alkohol- oder illegaler Drogenkonsum, der nach Ansicht des Prüfers ausreichend ist, um die Sicherheit des Teilnehmers oder des Forschungspersonals zu gefährden oder die Einhaltung der Studienabläufe zu gefährden
14. Jeglicher aktueller oder kürzlich erfolgter Konsum von Amphetaminen oder Methamphetaminen, der entweder gemeldet wurde oder im Toxizitätstest erkennbar ist, sofern er durchgeführt wurde
15. Jede andere medizinisch oder sozial bedeutsame Erkrankung (z. B. psychiatrische Erkrankungen, chronische Durchfallerkrankungen, Stoffwechselstörungen, andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die nicht unter Kriterium 7 aufgeführt sind und die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit oder das Ergebnis des Teilnehmers in der Studie beeinträchtigen würden; oder zu einer mangelhaften Einhaltung von Studienbesuchen und Protokollanforderungen führen; oder die Interpretation der Studiensicherheits- und Wirksamkeitsendpunkte gefährden
16. Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen
17. Frauen im gebärfähigen Alter, die während des Studieninterventionszeitraums und für mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine geeignete wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden; und nicht bereit sind, sich dazu zu verpflichten, in diesem Zeitraum keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden; Nachfolgend finden Sie die Definitionen des gebärfähigen Potenzials und einer geeigneten wirksamen Empfängnisverhütung**
18. Männer, die nicht bereit sind, während des Studienzeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments bei Aktivitäten, die den Durchgang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglichen, ein Kondom zu verwenden; und sind nicht bereit, sich dazu zu verpflichten, auf die Spende von frischem, ungewaschenem Samen zu verzichten
19. Bekannte Allergie gegen eines oder mehrere der Studienmedikamente

20. Einnahme eines Begleitmedikaments, das eine bekannte oder vorhergesagte Wechselwirkung mit einem der Studienmedikamente aufweist, denen der Teilnehmer möglicherweise randomisiert zugeteilt wird. Der Teilnehmer muss nicht ausgeschlossen werden, wenn:

    1. Bei Bedarf kann die Begleitmedikation abgesetzt oder durch ein alternatives, nicht interagierendes Medikament ersetzt werden UND
    2. Der Prüfer geht davon aus, dass nach Absetzen der Begleitmedikation kein klinisches Restrisiko für den Teilnehmer besteht (unter Berücksichtigung der Auswaschphase von 5x der Halbwertszeit der Begleitmedikation und der Dauer der Wirkung der Wechselwirkung auf die Konzentration der Studienmedikation).
21. Einnahme eines Begleitmedikaments, von dem bekannt ist, dass es das QTc-Intervall verlängert. Der Teilnehmer muss nicht ausgeschlossen werden, wenn die Begleitmedikation bei Bedarf abgesetzt oder durch eine alternative Medikation ersetzt werden kann und die Dauer der QTc-Verlängerung voraussichtlich vor der Dosierung der Studienmedikation abgeklungen ist (unter Berücksichtigung der Auswaschphase von 5x). Halbwertszeit der Begleitmedikation)
22. Die Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten innerhalb der 2 Wochen vor dem Screening (die Einnahme systemischer Kortikosteroide an weniger als 5 aufeinanderfolgenden Tagen und die Beendigung bei oder vor dem Screening ist kein Ausschluss; topische oder inhalative Steroide, die in einer Dosis unterhalb des angenommenen Schwellenwerts eingenommen werden systemische immunsuppressive Wirkungen sind nicht ausgeschlossen)
23. Teilnahme an einer anderen klinischen Interventionsstudie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 8 Wochen vor dem ersten Dosierungstag in dieser Studie
24. 12-Kanal-EKGs beim Screening oder zu Studienbeginn zeigen QTcF >450 ms (Männer) oder >460 ms (Frauen), berechnet nach der Formel von Fridericia; und/oder jede andere klinisch bedeutsame Anomalie wie Arrhythmie oder Ischämie

25. Einer der folgenden Laborparameter beim Screening:

    1. Hämoglobin < 9 g/dl
    2. Thrombozytenzahl < 50 x 109 Zellen/L
    3. Absolute Neutrophilenzahl <1000 Zellen/μL
    4. Kreatinin-Clearance von <75 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung*
    5. ALT oder AST > 3-fache Obergrenze des Normalwerts
    6. Gesamtbilirubin > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
    7. Serumkalium <3,5 mmol/L (nicht ausgeschlossen, wenn auf einen Wert über diesem Wert korrigiert)
    8. Serummagnesium < 0,70 mmol/L (nicht ausgeschlossen, wenn eine Korrektur über diesen Wert erfolgt)
    9. Serumkalzium (korrigiert um den Albuminspiegel) < 2,10 mmol/L (nicht ausgeschlossen, wenn die Korrektur über diesen Wert hinausgeht)
26. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv (bekannt oder bei einem beim Screening durchgeführten Test)
27. HIV-Antikörper-positiv (bekannt oder beim Screening durchgeführter Test)*
28. Bekannte Hepatitis-C-Virusinfektion (sofern nicht auch ein negativer PCR-Test bekannt ist)*