Plattformvurdering av regimer og varigheter i et globalt multisite-konsortium for tuberkulose (PARADIGM4TB)

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 år eller eldre ved screening (eller over alder av juridisk samtykke ved screening, hvis dette er høyere enn 18 år i jurisdiksjonen der studien finner sted)

2. Klinisk bevis på aktiv tuberkulose, som oppfyller ett eller begge av følgende kriterier:

   • Symptomer forenlig med lunge-TB ved screening OG/ELLER
   • Bildefunn forenlig med aktiv lunge-TB på røntgen av thorax utført ved screening eller innen 7 dager før screening

3. Minst én sputumprøve produsert ved screening testet på Xpert MTB/RIF Ultra som har:

   • et semikvantitativt resultat av 'middels' eller 'høy' OG
   • viser ikke rifampicinresistens
4. Kroppsvekt i området 30 til 100 kg og kroppsmasseindeks i området 15 til 40 kg/m2
5. Villig til å etterkomme studiebesøk, alle studieprosedyrer og behandlingsobservasjon
6. Bosatt på en fast adresse som er lett tilgjengelig for besøk, innenfor mulig reiseavstand til stedet og sannsynligvis vil forbli bosatt der i varigheten av prøveoppfølgingen
7. Har gitt skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Tatt mer enn 1 daglig dose med medisiner med anti-tuberkuløs aktivitet i løpet av de 14 dagene før randomisering (isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, etambutol; linezolid, moxifloxacin, levofloxacin eller amikacin) (for fase 2b og fase 2c)
2. Kjent isoniazidresistens (på steder hvor nasjonal isoniazid monoresistens er større enn 10 % er rask testing ved screening påbudt; på andre steder er rask testing ved screening valgfritt)
3. Kjent eller mistenkt ekstrathorax tuberkulose, miliær tuberkulose eller disseminert tuberkulose (etter etterforskerens vurdering; legg merke til at ukomplisert pleuraeffusjon som opptar <50 % av hemithorax eller samtidig intra- eller ekstrathorakal lymfadenopati ikke er unntak)
4. Alvorlig klinisk lunge-TB f.eks. respirasjonssvikt eller komplikasjoner som sannsynligvis vil kreve sykehusinnleggelse etter etterforskerens oppfatning
5. Dårlig allmenntilstand (Karnofsky-score ≤50) ELLER der en eventuell forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres etter utrederens oppfatning
6. Aktiv malignitet som krever systemisk terapi, strålebehandling eller palliativ terapi
7. Anamnese med hjerteinfarkt, koronar hjertesykdom eller kongestiv hjertesvikt; langt QT-syndrom eller klinisk signifikante arytmier; pulmonal hypertensjon; alle kjente medfødte hjerteproblemer; familiehistorie med langt QT-syndrom eller plutselig død av ukjent eller hjerterelatert årsak; ukontrollert arteriell hypertensjon (ikke utelukket hvis dette er korrigert før randomisering)
8. Vitiligo
9. Historie om anfall(er)
10. Aktuell senebetennelse (enhver årsak) eller historie med tendinopati assosiert med bruk av fluorokinolon
11. Historie om vaskulær aneurisme
12. Symptomatisk perifer nevropati som forårsaker større enn minimal interferens med vanlige sosiale og funksjonelle aktiviteter
13. Nåværende bruk av alkohol eller ulovlige stoffer er tilstrekkelig til å kompromittere sikkerheten til deltakeren eller forskningspersonalet eller kompromittere overholdelse av studieprosedyrer, etter etterforskerens mening
14. All nåværende eller nylig bruk av amfetamin eller metamfetamin, enten rapportert eller tydelig på toksisitetsskjermen, hvis utført
15. Enhver annen medisinsk eller sosialt viktig tilstand (f. psykiatrisk sykdom, kronisk diarésykdom, metabolsk tilstand, annen kardiovaskulær sykdom som ikke er oppført under kriterium 7), som etter etterforskerens oppfatning ville kompromittere deltakerens sikkerhet eller utfall i forsøket; eller føre til dårlig etterlevelse av studiebesøk og protokollkrav; eller kompromittere tolkningen av endepunkter for sikkerhet og effekt
16. Kvinner som for øyeblikket er gravide eller ammer
17. Kvinner i fertil alder som ikke vil eller er i stand til å bruke passende effektiv prevensjon under studieintervensjonsperioden og i minst 14 dager etter siste dose av studieintervensjon; og uvillig til å forplikte seg til å avstå fra å donere egg (egg, oocytter) for reproduksjonsformål i denne perioden; definisjoner av fertilitet og passende effektiv prevensjon gitt nedenfor**
18. Menn som ikke er villige til å bruke kondom i løpet av studieperioden og i minst 90 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet under enhver aktivitet som tillater overføring av ejakulat til en annen person; og er uvillige til å forplikte seg til å avstå fra å donere fersk uvasket sæd
19. Kjent allergi mot ett eller flere av studiemedikamentene

20. Å ta en samtidig medisin som har en kjent eller forventet interaksjon med noen av studiemedikamentene som deltakeren kan bli randomisert til. Deltakeren trenger ikke ekskluderes hvis:

    1. den samtidige medisinen kan stoppes eller erstattes med en alternativ ikke-interagerende medisin, om nødvendig OG
    2. utrederen vurderer at det ikke er noen gjenværende klinisk risiko for deltakeren etter at den samtidige medisinen er avsluttet (med hensyn til utvaskingsperioden på 5 ganger halveringstiden til den samtidige medisinen og varigheten av effekten av interaksjonen på nivåene av studiemedisinen)
21. Å ta en samtidig medisin som er kjent for å forlenge QTc-intervallet. Deltakeren trenger ikke ekskluderes dersom den samtidige medisinen kan stoppes eller erstattes med en alternativ medisin, om nødvendig, og varigheten av QTc-forlengelsen forventes å avta før dosering av studiemedisinen (med tanke på utvaskingsperioden på 5x halveringstid for den samtidige medisinen)
22. Behandling med immunsuppressive legemidler innen 2 uker før screening (bruk av systemiske kortikosteroider i mindre enn 5 påfølgende dager og stoppet ved eller før screening er ikke en ekskludering; topikale eller inhalerte steroider som tas i en dose under terskelen som anses å ha systemiske immunsuppressive effekter er ikke utelukket)
23. Deltakelse i annen klinisk intervensjonsstudie med et undersøkelsesmiddel innen 8 uker før den første doseringsdagen i denne studien
24. 12-avlednings-EKG ved screening eller ved baseline viser QTcF >450ms (menn) eller >460ms (kvinner) beregnet etter Fridericias formel; og/eller enhver annen klinisk signifikant abnormitet som arytmi eller iskemi

25. Enhver av følgende laboratorieparametre ved screening:

    1. Hemoglobin < 9g/dl
    2. Blodplateantall < 50 x 109 celler/L
    3. Absolutt nøytrofiltall <1000 celler/μL
    4. Kreatininclearance <75ml/min, beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-ligningen*
    5. ALT eller AST > 3 ganger øvre normalgrense
    6. Total bilirubin > 1,5 ganger øvre normalgrense
    7. Serumkalium <3,5 mmol/L (ikke ekskludert hvis korrigert til over dette nivået)
    8. Serummagnesium < 0,70 mmol/L (ikke ekskludert hvis korrigert til over dette nivået)
    9. Serumkalsium (korrigert for albuminnivå) < 2,10 mmol/L (ikke ekskludert hvis korrigert til over dette nivået)
26. Hepatitt B overflateantigen positiv (kjent, eller på en test utført ved screening)
27. HIV-antistoffpositivt (kjent, eller på test utført ved screening)*
28. Kjent hepatitt C-virusinfeksjon (med mindre også kjent for å ha negativ PCR-test)*