Olaparib d'entretien initial chez les patientes BRCAwt atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé présentant un déficit connu de recombinaison homologue

Critère d'intégration:

1. Score de performance ECOG de 0, 1 ou 2
2. Espérance de vie ≥ 16 mois
3. Fonction normale des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous : - Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L - Plaquettes ≥ 100 x 109 /L - Hémoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dL (les transfusions sanguines pour atteindre cette quantité sont autorisées) Page 15 sur 69 - Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL - Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN -AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
4. Cancer de l'ovaire BRCAwt+ avancé confirmé histologiquement avec déficit recombinant connu
5. Maladie mesurable selon RECIST 1.1
6. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ou Examen clinique et, qui convient à des mesures répétées précises. OU Au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable) qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie/IRM/radiographie simple et qui convient à une évaluation répétée.

Critère d'exclusion:

1. Inscription antérieure à la présente étude
2. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental (IP) au cours des 3 derniers mois.
3. Mutation germinale BRCA 1 ou 2
4. Utilisation d'une chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique dans le cadre de leur traitement adjuvant initial
5. Origine non épithéliale de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine (c'est-à-dire tumeurs des cellules germinales)
6. Tumeurs ovariennes de faible potentiel malin (par exemple tumeurs borderline) ou carcinome mucineux

7. Cancer primitif de l'endomètre synchrone, sauf si les deux critères suivants sont remplis :

   1. Stade <II
   2. Âgée de < 60 ans au moment du diagnostic d'un cancer de l'endomètre de stade IA ou IB de grade I ou II, ou d'un carcinome de l'endomètre de stade IA de grade III OU âgée de ≥ 60 ans au moment du diagnostic d'un cancer de l'endomètre de stade IA de grade I ou II endométrioïde adénocarcinome. Les sujets atteints d'adénocarcinome séreux ou à cellules claires ou de carcinosarcome de l'endomètre ne sont pas éligibles.
8. Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, sauf cancer de la peau non mélanique correctement traité ; cancer du col de l'utérus in situ traité de manière curative ; carcinome canalaire in situ. Sujets ayant des antécédents de tumeur maligne localisée diagnostiquée il y a plus de 5 ans peuvent être éligibles à condition qu'ils aient suivi un traitement systémique adjuvant avant l'inscription et restent indemnes de maladie récurrente ou métastatique.
9. Les sujets ayant des antécédents de cancer du sein primitif triple négatif peuvent être éligibles à condition qu'ils aient terminé un traitement anticancéreux définitif il y a plus de 3 ans et qu'ils restent indemnes de cancer du sein avant le début du traitement à l'étude.
10. Sujets ayant des antécédents de MDS/AML
11. Sujets ayant connu, pendant au moins un cycle, un retard > 2 semaines en raison d'une récupération hématologique prolongée au cours d'une chimiothérapie de première intention
12. Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude ; les sujets doivent avoir récupéré de tout effet d'une intervention chirurgicale majeure
13. Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse ou double transplantation de sang de cordon ombilical (dUCBT).
14. Tout traitement antérieur par un inhibiteur de la poly(adénosine diphosphate-ribose) polymérase, y compris l'olaparib
15. Administration simultanée d'autres médicaments de chimiothérapie, de tout autre traitement anticancéreux ou hormonothérapie antinéoplasique, ou radiothérapie simultanée pendant la période de traitement d'essai (l'hormonothérapie substitutive est autorisée, tout comme les antiémétiques stéroïdiens)
16. Utilisation chronique actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant l'inscription) d'aspirine > 325 mg/jour
17. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib ou le traitement à l'étude est de 2 semaines.
18. *Utilisation concomitante de produits forts connus (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib ou le traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.

19. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple active), notamment :

    1. Infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable dans les ≤ 6 mois suivant l'inscription
    2. Insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2 de la New York Heart Association
    3. Arythmie cardiaque mal contrôlée malgré les médicaments (les sujets présentant une fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée sont éligibles) ou tout résultat anormal cliniquement significatif sur l'électrocardiogramme au repos
    4. Maladie vasculaire périphérique de grade ≥ 3 (par exemple, symptomatique et interférant avec les activités de la vie quotidienne nécessitant une réparation ou une révision)
20. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne dans les 6 mois précédant l'inscription
21. Antécédents ou signes de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédant l'inscription
22. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative (en l'absence de coagulation)
23. Antécédents ou suspicion clinique de métastases cérébrales non traitées ou de compression de la moelle épinière. La tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau est obligatoire (dans les 4 semaines précédant l'inscription) en cas de suspicion de métastases cérébrales. L'IRM de la colonne vertébrale est obligatoire (dans les 4 semaines précédant l'inscription) en cas de suspicion de compression médullaire
24. Antécédents ou signes neurologiques d'une maladie du système nerveux central (par exemple, convulsions incontrôlées), à moins d'être traités de manière adéquate par un traitement médical standard
25. Blessure traumatique importante au cours des 4 semaines précédant l'inscription
26. Sujets présentant des signes d'air libre abdominal non expliqué par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
27. Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le sujet à un risque élevé de complications liées au traitement.
28. Femmes enceintes ou allaitantes
29. Sujets incapables d'avaler un médicament administré par voie orale et sujets souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
30. Sujets présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit
31. Sujets immunodéprimés, par exemple, atteints d'une hépatite active connue (c'est-à-dire hépatite B ou C) ou sujets connus pour être sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine.
32. ECG de repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, jugées par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms, troubles électrolytiques, etc.) ou des patients présentant un QT long congénital syndrome.
33. Toxicités persistantes (> Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
34. Les patients étaient considérés comme présentant un faible risque médical en raison d’un trouble médical grave et incontrôlé, d’une maladie systémique non maligne ou d’une infection active et incontrôlée. Les exemples incluent, sans toutefois s'y limiter, une arythmie ventriculaire incontrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble épileptique majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue en tomodensitométrie haute résolution (HRCT). scan ou tout trouble psychiatrique qui interdit l’obtention d’un consentement éclairé.
35. Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, pour le timing, se référer au critère d'inclusion n°7).