Предварительная поддерживающая терапия олапарибом у пациентов с распространенным раком яичников BRCAwt и известным дефицитом гомологичной рекомбинации

Критерии включения:

1. Оценка производительности ECOG 0, 1 или 2.
2. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 16 месяцев
3. Нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже: - Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109 /л - Тромбоциты ≥ 100 x 109 /л - Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл (допускается переливание крови для достижения этого количества) Страница 15 из 69 - Креатинин сыворотки < 1,5 мг/дл - Общий сывороточный билирубин < 1,5 x ВГН - АСТ и АЛТ < 2,5 x ВГН
4. Гистологически подтвержденный распространенный рак яичников BRCAwt+ с известным рекомбинантным дефицитом.
5. Измеримое заболевание согласно RECIST 1.1
6. По крайней мере, одно поражение, ранее не облученное, которое можно точно измерить на исходном уровне как ≥ 10 мм в самом длинном диаметре (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна быть ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). или Клиническое обследование и которое подходит для точных повторных измерений. ИЛИ По крайней мере одно поражение (измеримое и/или неизмеримое), которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ/МРТ/обычной рентгенографии и которое подходит для повторной оценки.

Критерий исключения:

1. Предыдущее участие в настоящем исследовании
2. Участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта (ИП) в течение последних 3 месяцев.
3. Мутация зародышевой линии BRCA 1 или 2
4. Использование гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии как части начальной адъювантной терапии.
5. Неэпителиальное происхождение яичника, фаллопиевой трубы или брюшины (т.е. опухоли зародышевых клеток)
6. Опухоли яичников с низким потенциалом злокачественности (например, пограничные опухоли) или муцинозная карцинома

7. Синхронный первичный рак эндометрия, если не соблюдены оба следующих критерия:

   1. Этап <II
   2. Возраст <60 лет на момент диагностики рака эндометрия со стадией IA или IB I или II степени или стадия IA степени III эндометриоидной карциномы ИЛИ возраст ≥60 лет на момент диагностики рака эндометрия с эндометриоидом стадии IA I или II степени аденокарцинома. Субъекты с серозной или светлоклеточной аденокарциномой или карциносаркомой эндометрия не имеют права на участие в программе.
8. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи, подвергшегося адекватному лечению; радикальное лечение рака шейки матки in situ; протоковая карцинома in situ. Субъекты с историей локализованного злокачественного новообразования, диагностированного более 5 лет назад, могут иметь право на участие при условии, что они завершили адъювантную системную терапию до включения в исследование и не имеют рецидивов или метастатических заболеваний.
9. Субъекты с историей первичного тройного негативного рака молочной железы могут иметь право на участие в программе при условии, что они завершили окончательное противораковое лечение более 3 лет назад и остаются свободными от рака молочной железы до начала исследуемого лечения.
10. Субъекты с историей MDS/AML
11. Субъекты, у которых, по крайней мере, в одном цикле наблюдалась задержка >2 недель из-за длительного гематологического восстановления во время химиотерапии первой линии.
12. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после начала исследуемого лечения; субъекты должны оправиться от последствий любой серьезной операции.
13. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
14. Любое предыдущее лечение ингибитором полимеразы поли(аденозиндифосфат-рибозы), включая олапариб.
15. Одновременный прием других химиотерапевтических препаратов, любой другой противораковой терапии или противоопухолевой гормональной терапии или одновременная лучевая терапия в течение периода пробного лечения (разрешена заместительная гормональная терапия, а также стероидные противорвотные средства).
16. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до включения в исследование) хроническое употребление аспирина >325 мг/день.
17. Одновременное применение известных сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например. итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например. ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом лечения олапарибом или исследуемым препаратом составляет 2 недели.
18. *Одновременное применение известных сильных препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренз, модафинил). Требуемый период выведения перед началом лечения олапарибом или исследуемым лечением составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.

19. Клинически значимое (например, активное) сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

    1. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение менее 6 месяцев после включения в исследование.
    2. Застойная сердечная недостаточность ≥2 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    3. Плохо контролируемая сердечная аритмия, несмотря на прием лекарств (подходят субъекты с фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой) или любые клинически значимые отклонения от нормы на электрокардиограмме покоя.
    4. Заболевание периферических сосудов ≥3 степени (например, симптоматическое и мешающее повседневной деятельности, требующее лечения или пересмотра)
20. Перенесенное нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или субарахноидальное кровоизлияние в течение 6 месяцев до включения в исследование.
21. История или наличие геморрагических нарушений в течение 6 месяцев до включения в исследование.
22. Признаки кровоточащего диатеза или значительной коагулопатии (при отсутствии коагуляции)
23. В анамнезе или клиническое подозрение на нелеченные метастазы в головной мозг или компрессию спинного мозга. Компьютерная томография (КТ)/магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга обязательна (в течение 4 недель до включения в исследование) при подозрении на метастазы в головной мозг. МРТ позвоночника обязательна (в течение 4 недель до включения) в случае подозрения на сдавление спинного мозга.
24. Анамнез или данные неврологического обследования о заболеваниях центральной нервной системы (например, неконтролируемые судороги), если не проводится адекватное лечение стандартной медицинской терапией.
25. Значительная травма в течение 4 недель до включения в исследование.
26. Субъекты с признаками наличия свободного воздуха в брюшной полости, что не объясняется парацентезом или недавней хирургической процедурой.
27. Доказательства любого другого заболевания, метаболической дисфункции, результаты физикального обследования или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказано к использованию исследуемого препарата или подвергает субъекта высокому риску осложнений, связанных с лечением.
28. Беременные или кормящие женщины
29. Субъекты, неспособные глотать перорально принимаемые лекарства, и субъекты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
30. Субъекты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
31. Субъекты с ослабленным иммунитетом, например, с известным активным гепатитом (т.е. гепатитом В или С) или субъекты, которые серологически положительны к вирусу иммунодефицита человека.
32. ЭКГ покоя, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF >500 мс, электролитные нарушения и т. д.) или у пациентов с врожденным удлинением интервала QT. синдром.
33. Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), степень 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, исключая алопецию.
34. Пациенты считались низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого заболевания, доброкачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
35. Переливания цельной крови в течение последних 120 дней до включения в исследование (допускаются переливания эритроцитов и тромбоцитов, сроки указаны в критериях включения № 7).