Mantenimento anticipato di olaparib nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato BRCAwt con deficit noto di ricombinazione omologa

Criterio di inclusione:

1. Punteggio di prestazione ECOG pari a 0, 1 o 2
2. Aspettativa di vita ≥ 16 mesi
3. Funzione normale degli organi e del midollo come definita di seguito: - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L - Piastrine ≥ 100 x 109 /L - Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (sono consentite trasfusioni di sangue per raggiungere questa quantità) - Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL - Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN -AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
4. Carcinoma ovarico BRCAwt+ avanzato confermato istologicamente con deficit ricombinante noto
5. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
6. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) o Esame clinico e adatto per misurazioni ripetute e accurate. OPPURE Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere valutata accuratamente al basale utilizzando TC/MRI/radiografia semplice ed è adatta per una valutazione ripetuta.

Criteri di esclusione:

1. Iscrizione precedente al presente studio
2. Partecipazione ad un altro studio clinico con un prodotto sperimentale (IP) negli ultimi 3 mesi.
3. Mutazione germinale BRCA 1 o 2
4. Uso della chemioterapia intraperitoneale ipertermica come parte della terapia adiuvante iniziale
5. Origine non epiteliale dell'ovaio, delle tube di Falloppio o del peritoneo (cioè tumori a cellule germinali)
6. Tumori ovarici a basso potenziale maligno (ad esempio tumori borderline) o carcinoma mucinoso

7. Carcinoma endometriale primario sincrono a meno che non siano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:

   1. Stadio <II
   2. Di età <60 anni al momento della diagnosi di cancro dell'endometrio con stadio IA o IB di grado I o II, o carcinoma endometriale di stadio IA di grado III OPPURE di età ≥60 anni al momento della diagnosi di cancro dell'endometrio con endometrioide di stadio IA di grado I o II adenocarcinoma. I soggetti con adenocarcinoma sieroso o a cellule chiare o carcinosarcoma dell'endometrio non sono idonei
8. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato; cancro in situ della cervice trattato curativamente; carcinoma duttale in situ. I soggetti con una storia di tumore maligno localizzato diagnosticato più di 5 anni fa possono essere idonei a condizione che abbiano completato la terapia sistemica adiuvante prima dell'arruolamento e siano liberi da malattia ricorrente o metastatica.
9. I soggetti con una storia di cancro al seno primario triplo negativo possono essere idonei a condizione che abbiano completato il trattamento antitumorale definitivo più di 3 anni fa e rimangano liberi dal cancro al seno prima dell'inizio del trattamento in studio
10. Soggetti con storia di MDS/AML
11. Soggetti che hanno manifestato, per almeno un ciclo, un ritardo >2 settimane a causa del prolungato recupero ematologico durante la chemioterapia di prima linea
12. Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica (ad eccezione di motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio; i soggetti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante
13. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
14. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore della poli(adenosina difosfato-ribosio) polimerasi, incluso olaparib
15. Somministrazione simultanea di altri farmaci chemioterapici, qualsiasi altra terapia antitumorale o terapia ormonale antineoplastica, o radioterapia simultanea durante il periodo di trattamento dello studio (è consentita la terapia ormonale sostitutiva così come gli antiemetici steroidei)
16. Uso cronico attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'arruolamento) di aspirina >325 mg/giorno
17. L'uso concomitante di noti potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib o il trattamento in studio è di 2 settimane.
18. *Uso concomitante di noti farmaci forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib o il trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.

19. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad esempio attiva), tra cui:

    1. Infarto miocardico o angina pectoris instabile entro ≤ 6 mesi dall'arruolamento
    2. Insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥2 della New York Heart Association
    3. Aritmia cardiaca scarsamente controllata nonostante i farmaci (sono idonei i soggetti con fibrillazione atriale a frequenza controllata) o qualsiasi reperto anomalo clinicamente significativo all'elettrocardiogramma a riposo
    4. Malattia vascolare periferica di grado ≥ 3 (ad es. sintomatica e interferente con le attività della vita quotidiana che richiedono riparazione o revisione)
20. Precedente incidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o emorragia subaracnoidea nei 6 mesi precedenti l'arruolamento
21. Storia o evidenza di disturbi emorragici entro 6 mesi prima dell'arruolamento
22. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di coagulazione)
23. Anamnesi o sospetto clinico di metastasi cerebrali non trattate o compressione del midollo spinale. La tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) del cervello è obbligatoria (entro 4 settimane prima dell'arruolamento) in caso di sospette metastasi cerebrali. La RM spinale è obbligatoria (entro 4 settimane prima dell'arruolamento) in caso di sospetta compressione del midollo spinale
24. Anamnesi o evidenza all'esame neurologico di malattie del sistema nervoso centrale (ad esempio convulsioni incontrollate), a meno che non siano adeguatamente trattate con la terapia medica standard
25. Lesione traumatica significativa durante le 4 settimane prima dell'arruolamento
26. Soggetti con evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o recente procedura chirurgica
27. Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia il ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o espone il soggetto ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento
28. Donne in gravidanza o in allattamento
29. Soggetti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e soggetti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
30. Soggetti con ipersensibilità nota a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
31. Soggetti immunocompromessi, ad esempio, con epatite attiva nota (cioè epatite B o C) o soggetti noti per essere sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana.
32. ECG a riposo che indica condizioni cardiache incontrollate e potenzialmente reversibili, a giudizio dello sperimentatore (ad esempio, ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento del QTcF > 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con QT lungo congenito sindrome.
33. Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
34. I pazienti erano considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un’infezione attiva e non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare interstiziale bilaterale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca di ottenere il consenso informato.
35. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e piastrine, per le tempistiche fare riferimento al criterio di inclusione n.7).