Olaparibe de manutenção inicial em pacientes com câncer de ovário avançado BRCAwt com deficiência de recombinação homóloga conhecida

Critério de inclusão:

1. Pontuação de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2
2. Expectativa de vida ≥ 16 meses
3. Função normal de órgãos e medula, conforme definido abaixo: - Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L - Plaquetas ≥ 100 x 109 /L - Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (são permitidas transfusões de sangue para atingir esta quantidade) Página 15 de 69 - Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL - Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN -AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
4. Câncer de ovário BRCAwt+ avançado confirmado histologicamente com deficiência recombinante conhecida
5. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
6. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que possa ser medida com precisão no início do estudo como ≥ 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) ou Exame clínico e, que é adequado para medições repetidas precisas. OU Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável) que possa ser avaliada com precisão no início do estudo usando tomografia computadorizada/ressonância magnética/raio-x simples e seja adequada para avaliação repetida.

Critério de exclusão:

1. Inscrição anterior no presente estudo
2. Participação em outro estudo clínico com produto experimental (PI) nos últimos 3 meses.
3. Mutação germinativa BRCA 1 ou 2
4. Uso de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica como parte de sua terapia adjuvante inicial
5. Origem não epitelial do ovário, da trompa de Falópio ou do peritônio (ou seja, tumores de células germinativas)
6. Tumores ovarianos de baixo potencial maligno (por exemplo, tumores limítrofes) ou carcinoma mucinoso

7. Câncer endometrial primário síncrono, a menos que ambos os critérios a seguir sejam atendidos:

   1. Estágio <II
   2. Idade <60 anos no momento do diagnóstico de câncer de endométrio com estágio IA ou IB grau I ou II, ou carcinoma endometrial em estágio IA grau III OU idade ≥60 anos no momento do diagnóstico de câncer de endométrio com estágio IA grau I ou II endometrioide adenocarcinoma. Indivíduos com adenocarcinoma seroso ou de células claras ou carcinossarcoma do endométrio não são elegíveis
8. Outras doenças malignas nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma tratado adequadamente; câncer in situ do colo do útero tratado curativamente; carcinoma ductal in situ. Indivíduos com histórico de malignidade localizada diagnosticada há mais de 5 anos podem ser elegíveis, desde que completaram a terapia sistêmica adjuvante antes da inscrição e permaneçam livres de doença recorrente ou metastática.
9. Indivíduos com histórico de câncer de mama primário triplo-negativo podem ser elegíveis, desde que tenham completado o tratamento anticancerígeno definitivo há mais de 3 anos e permaneçam livres de câncer de mama antes do início do tratamento do estudo
10. Indivíduos com histórico de MDS/AML
11. Indivíduos que experimentaram, durante pelo menos um ciclo, um atraso >2 semanas devido à recuperação hematológica prolongada durante a quimioterapia de primeira linha
12. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia ou radioterapia sistêmica (exceto por razões paliativas) nas 3 semanas anteriores ao tratamento do estudo Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo; os indivíduos devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
13. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue do cordão umbilical (dUCBT).
14. Qualquer tratamento anterior com inibidor da poli(adenosina difosfato-ribose) polimerase, incluindo olaparibe
15. Administração de outros medicamentos quimioterápicos simultâneos, qualquer outra terapia anticâncer ou terapia hormonal antineoplásica, ou radioterapia simultânea durante o período de tratamento experimental (a terapia de reposição hormonal é permitida, assim como os antieméticos esteróides)
16. Uso crônico atual ou recente (dentro de 10 dias antes da inscrição) de aspirina >325 mg/dia
17. O uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por exemplo. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por ex. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de eliminação necessário antes de iniciar o olaparibe ou o tratamento do estudo é de 2 semanas.
18. *Uso concomitante de produtos fortes conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentano, efavirenz, modafinil). O período de eliminação necessário antes de iniciar o olaparibe ou o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.

19. Doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, ativa), incluindo:

    1. Infarto do miocárdio ou angina de peito instável dentro de ≤6 meses após a inscrição
    2. Insuficiência cardíaca congestiva grau ≥2 da New York Heart Association
    3. Arritmia cardíaca mal controlada apesar da medicação (indivíduos com fibrilação atrial com frequência controlada são elegíveis) ou qualquer achado anormal clinicamente significativo no eletrocardiograma de repouso
    4. Doença vascular periférica grau ≥3 (por exemplo, sintomática e interferindo nas atividades da vida diária que requer reparo ou revisão)
20. Acidente cerebrovascular anterior, ataque isquêmico transitório ou hemorragia subaracnóidea nos 6 meses anteriores à inscrição
21. História ou evidência de distúrbios hemorrágicos nos 6 meses anteriores à inscrição
22. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de coagulação)
23. História ou suspeita clínica de metástases cerebrais não tratadas ou compressão da medula espinhal. A tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) do cérebro é obrigatória (dentro de 4 semanas antes da inscrição) no caso de suspeita de metástases cerebrais. A ressonância magnética da coluna vertebral é obrigatória (dentro de 4 semanas antes da inscrição) em caso de suspeita de compressão da medula espinhal
24. História ou evidência após exame neurológico de doença do sistema nervoso central (por exemplo, convulsões não controladas), a menos que seja tratado adequadamente com terapia médica padrão
25. Lesão traumática significativa durante 4 semanas antes da inscrição
26. Indivíduos com evidência de ar livre abdominal não explicado por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
27. Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indique o uso de um medicamento experimental ou coloque o sujeito em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento
28. Mulheres grávidas ou amamentando
29. Indivíduos incapazes de engolir medicação administrada por via oral e indivíduos com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
30. Indivíduos com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto
31. Indivíduos imunocomprometidos, por exemplo, com hepatite ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C) ou indivíduos conhecidos por serem sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana.
32. ECG de repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF >500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.), ou pacientes com QT longo congênito síndrome.
33. Toxicidades persistentes (> Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
34. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) exame ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção do consentimento informado.
35. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de glóbulos vermelhos e transfusões de plaquetas são aceitáveis, para saber o momento, consulte os critérios de inclusão nº 7).