Vorab-Erhaltungstherapie mit Olaparib bei BRCAwt-Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs und bekanntem homologen Rekombinationsmangel

Einschlusskriterien:

1. ECOG-Leistungsbewertung von 0, 1 oder 2
2. Lebenserwartung ≥ 16 Monate
3. Normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert: - Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L - Blutplättchen ≥ 100 x 109 /L - Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (Bluttransfusionen, um diesen Wert zu erreichen, sind erlaubt) Seite 15 von 69 – Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl – Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN – AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
4. Histologisch bestätigter fortgeschrittener BRCAwt+-Eierstockkrebs mit bekanntem rekombinanten Mangel
5. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
6. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, deren Kurzachse ≥ 15 mm sein muss) oder klinische Untersuchung und, die für genaue wiederholte Messungen geeignet ist. ODER Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die zu Studienbeginn mittels CT/MRT/Röntgenaufnahme genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (IP) in den letzten 3 Monaten.
3. BRCA 1 oder 2 Keimbahnmutation
4. Einsatz einer hyperthermischen intraperitonealen Chemotherapie als Teil ihrer adjuvanten Vortherapie
5. Nicht-epithelialer Ursprung des Eierstocks, des Eileiters oder des Peritoneums (d. h. Keimzelltumoren)
6. Eierstocktumoren mit geringem bösartigem Potenzial (z. B. Borderline-Tumoren) oder Schleimhautkarzinom

7. Synchroner primärer Endometriumkrebs, sofern nicht beide der folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Stufe <II
   2. Alter <60 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose von Endometriumkarzinom mit Stadium IA oder IB Grad I oder II oder Endometriumkarzinom im Stadium IA Grad III ODER Alter ≥60 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose von Endometriumkarzinom mit Stadium IA Grad I oder II Endometrioid Adenokarzinom. Patienten mit serösem oder klarzelligem Adenokarzinom oder Karzinosarkom des Endometriums sind nicht teilnahmeberechtigt
8. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer ausreichend behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs; kurativ in situ behandelter Gebärmutterhalskrebs; Duktales Karzinom in situ. Probanden mit einer Vorgeschichte lokalisierter bösartiger Erkrankungen, die vor mehr als 5 Jahren diagnostiziert wurden, können teilnahmeberechtigt sein, vorausgesetzt, sie haben vor der Einschreibung eine adjuvante systemische Therapie abgeschlossen und bleiben frei von rezidivierenden oder metastasierenden Erkrankungen.
9. Probanden mit primär dreifach negativem Brustkrebs in der Vorgeschichte können teilnahmeberechtigt sein, sofern sie vor mehr als drei Jahren eine endgültige Krebsbehandlung abgeschlossen haben und vor Beginn der Studienbehandlung brustkrebsfrei geblieben sind
10. Probanden mit MDS/AML-Vorgeschichte
11. Probanden, bei denen es aufgrund einer längeren hämatologischen Erholung während der Erstlinien-Chemotherapie für mindestens einen Zyklus zu einer Verzögerung von mehr als 2 Wochen kam
12. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; Die Probanden müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
13. Vorherige allogene Knochenmarkstransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
14. Jegliche vorherige Behandlung mit Poly(adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren, einschließlich Olaparib
15. Verabreichung anderer gleichzeitiger Chemotherapeutika, einer anderen Krebstherapie oder einer antineoplastischen Hormontherapie oder gleichzeitiger Strahlentherapie während des Probebehandlungszeitraums (eine Hormonersatztherapie ist ebenso zulässig wie steroidale Antiemetika).
16. Aktuelle oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen vor der Einschreibung) chronische Einnahme von Aspirin > 325 mg/Tag
17. Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Olaparib- oder Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.
18. *Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker Arzneimittel (z.B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßige CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Olaparib- oder Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.

19. Klinisch bedeutsame (z. B. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

    1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von ≤6 Monaten nach der Einschreibung
    2. Herzinsuffizienz Grad ≥2 der New York Heart Association
    3. Schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen trotz Medikamenteneinnahme (Teilnahmeberechtigt sind Personen mit frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern) oder ein klinisch signifikanter abnormaler Befund im Ruhe-Elektrokardiogramm
    4. Periphere Gefäßerkrankung Grad ≥3 (z. B. symptomatisch und Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens, die eine Reparatur oder Revision erfordert)
20. Früherer zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Anfall oder Subarachnoidalblutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
21. Anamnese oder Anzeichen von hämorrhagischen Störungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
22. Anzeichen einer Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie (bei fehlender Koagulation)
23. Anamnese oder klinischer Verdacht auf unbehandelte Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Bei Verdacht auf Hirnmetastasen ist eine Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zwingend erforderlich (innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung). Bei Verdacht auf eine Rückenmarkskompression ist eine Wirbelsäulen-MRT obligatorisch (innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung).
24. Anamnese oder Hinweise bei der neurologischen Untersuchung auf eine Erkrankung des Zentralnervensystems (z. B. unkontrollierte Anfälle), sofern diese nicht ausreichend mit einer medizinischen Standardtherapie behandelt wird
25. Erhebliche traumatische Verletzung in den 4 Wochen vor der Einschreibung
26. Probanden mit Anzeichen von freier Bauchluft, die nicht durch eine Parazentese oder einen kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
27. Hinweise auf eine andere Krankheit, eine Stoffwechselstörung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein Laborbefund, der einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründet, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzt
28. Schwangere oder stillende Frauen
29. Probanden, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Probanden mit Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
30. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
31. Immungeschwächte Personen, zum Beispiel mit bekanntermaßen aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) oder Personen, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus getestet wurden.
32. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, möglicherweise reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfer beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborener langer QT-Zeit Syndrom.
33. Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie.
34. Die Patienten schätzten ein geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion ein. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
35. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Studienbeginn (Transfusionen von gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen sind akzeptabel, für den Zeitpunkt siehe Einschlusskriterien Nr. 7).