AZD3470 en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux chez les participants atteints d'hémopathies malignes récidivantes/réfractaires. (PRIMAVERA)
Une étude modulaire de phase I/II, ouverte et multicentrique pour évaluer l'innocuité, la tolérance et l'efficacité de l'AZD3470, un inhibiteur du PRMT5, en monothérapie et en association avec un ou plusieurs agents anticancéreux chez des participants atteints d'hémopathies malignes récidivantes/réfractaires
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude FTiH modulaire, de phase I/II, ouverte, multicentrique, d'augmentation et d'expansion de dose chez des participants atteints d'hémopathies malignes r/r. L'étude est conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire après administration orale d'AZD3470 en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux chez les participants atteints d'hémopathies malignes.
Cette étude suivra une conception de protocole modulaire évaluant l'AZD3470 en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux. De nouvelles cohortes (y compris une nouvelle expansion de la monothérapie) et de nouveaux modules pour les traitements combinés pourraient être ajoutés en tant que modifications du protocole à l'avenir sur la base des nouvelles données précliniques et/ou cliniques de soutien.
Le module 1, partie A, comprend une augmentation de dose d'AZD3470 en monothérapie chez les participants atteints d'hémopathies malignes r/r, initialement axées sur le cHL r/r. Les cohortes d'augmentation de dose évalueront l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire chez les participants atteints de LH r/r.
Les cohortes d'optimisation/expansion du module 1, partie B, peuvent être ouvertes à des niveaux de dose sélectionnés. Ces cohortes caractériseront davantage l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire de l'AZD3470 pour soutenir l'optimisation de la dose. Les participants adultes et adolescents atteints de LH r/r seront éligibles pour cette partie de l'étude. Les participants adolescents ne seront inscrits qu'une fois qu'il y aura suffisamment de données pharmacocinétiques et de sécurité chez les adultes. Un effet préliminaire de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'AZD3470 sera exploré dans cette partie de l'étude.
Le protocole pourrait être modifié à l'avenir pour intégrer une nouvelle expansion du cHL au RP2D, des cohortes supplémentaires en monothérapie dans d'autres hémopathies malignes et/ou des modules supplémentaires étudiant l'AZD3470 en association avec d'autres agents anticancéreux.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: AstraZeneca Clinical Study Information Center
- Numéro de téléphone: 1-877-240-9479
- E-mail: information.center@astrazeneca.com
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne, 12203
- Pas encore de recrutement
- Research Site
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Cologne, Allemagne, 50937
- Recrutement
- Research Site
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Erlangen, Allemagne, 91054
- Pas encore de recrutement
- Research Site
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Würzburg, Allemagne, 97080
- Pas encore de recrutement
- Research Site
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Adelaide, Australie, 5000
- Retiré
- Research Site
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Birtinya, Australie, 4575
- Retiré
- Research Site
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Fitzroy, Australie, 3065
- Pas encore de recrutement
- Research Site
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Nedlands, Australie, 6009
- Recrutement
- Research Site
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South Brisbane, Australie, 4101
- Retiré
- Research Site
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Waratah, Australie, 2298
- Retiré
- Research Site
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São Paulo, Brésil, 05652-900
- Pas encore de recrutement
- Research Site
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São Paulo, Brésil, 01401-002
- Pas encore de recrutement
- Research Site
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Beijing, Chine, 100191
- Recrutement
- Research Site
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Guangzhou, Chine, 510060
- Recrutement
- Research Site
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Shanghai, Chine, 20032
- Recrutement
- Research Site
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Seoul, Corée du Sud, 03080
- Recrutement
- Research Site
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Seoul, Corée du Sud, 06351
- Recrutement
- Research Site
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L'Hospitalet de Llobregat, Espagne, 08908
- Recrutement
- Research Site
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Madrid, Espagne, 28041
- Recrutement
- Research Site
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Créteil, France, 94010
- Résilié
- Research Site
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Dijon, France, 21079
- Recrutement
- Research Site
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Lille, France, 59000
- Recrutement
- Research Site
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Pierre-Bénite, France, 69310
- Recrutement
- Research Site
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Villejuif, France, 94805
- Recrutement
- Research Site
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Alessandria, Italie, 15100
- Recrutement
- Research Site
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Bologna, Italie, 40138
- Recrutement
- Research Site
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Milan, Italie, 20141
- Recrutement
- Research Site
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Bunkyō City, Japon, 113-8677
- Recrutement
- Research Site
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Kōtoku, Japon, 135-8550
- Recrutement
- Research Site
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Manchester, Royaume-Uni, M20 4BX
- Recrutement
- Research Site
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Oxford, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Recrutement
- Research Site
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California
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Duarte, California, États-Unis, 91010
- Recrutement
- Research Site
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Florida
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Miami, Florida, États-Unis, 33136
- Recrutement
- Research Site
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Retiré
- Research Site
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
- Recrutement
- Research Site
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
- Pas encore de recrutement
- Research Site
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10016
- Recrutement
- Research Site
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- Recrutement
- Research Site
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Recrutement
- Research Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration
- Dans la partie A (augmentation de dose), les participants doivent être âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé. Dans la partie B (optimisation/expansion de la dose), les participants doivent être âgés d'au moins 15 ans.
- Diagnostic documenté et confirmé histologiquement de LH r/r, basé sur les critères établis par l'Organisation mondiale de la santé.
- Disposé à fournir du tissu tumoral de base FFPE pour répondre aux exigences minimales en matière de tissu pour la détermination centrale de l'expression du MTAP.
- Les participants doivent avoir une maladie active r/r documentée, doivent avoir déjà reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures pour le traitement du LHc et doivent avoir épuisé toutes les thérapies disponibles avec un bénéfice clinique démontré.
- Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
Module 1 (HLC) :
- Au moins 1 lésion de lymphome radiographiquement mesurable et/ou avide de FDG > 1,5 cm.
- Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse
- L'utilisation de contraceptifs par les hommes ou les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.
Critère d'exclusion
- Tout résultat de laboratoire significatif ou toute condition médicale grave et incontrôlée.
- Atteinte active du SNC par lymphome, maladie leptoméningée ou compression de la moelle épinière.
- Infection sérologique active par le VHB ou le VHC.
- Connu pour avoir été testé positif au VIH.
- Maladie gastro-intestinale active ou autre condition qui interférera avec le traitement oral.
L’un des critères cardiaques suivants :
- QTcF moyen au repos > 470 msec ou anomalies du rythme cliniquement importantes (arythmies ventriculaires et fibrillation auriculaire incontrôlée)
- Facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques
- Interventions ou affections cardiaques au cours des 6 derniers mois : pontage coronarien (PAC), intervention coronarienne percutanée (ICP) ou intervention sur une valvule cardiaque, implantation d'un stent vasculaire, syndrome coronarien aigu/infarctus du myocarde, angine de poitrine incontrôlée, utilisation d'un anticoagulant thérapeutique pour traitement des événements thromboemboliques actifs.
- Cardiopathie valvulaire sévère
- Insuffisance cardiaque congestive de grade II à grade IV
- Cardiomyopathie antérieure ou actuelle
- Hypertension incontrôlée
- Problèmes de perfusion cérébrale tels qu'un accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique (y compris des accidents ischémiques transitoires)
- Toxicité non hématologique non résolue résultant d'un traitement anticancéreux antérieur de grade > 1, à l'exception de l'alopécie.
- Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive.
- Antécédents d'hémoptysie ou d'hémorragie importante dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
- Nécessite un traitement immunosuppresseur continu, y compris des corticostéroïdes systémiques.
- Traitement préalable avec un inhibiteur de MAT2A ou un inhibiteur de PRMT5.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: AZD3470 en monothérapie
La cohorte 1 du module 1 évalue la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité de l'AZD3470 chez des participants atteints de cHL r/r ayant reçu 2 lignes antérieures de thérapie anticancéreuse systémique (incluant BV et anti-PD1). Les participants seront traités selon les fenêtres définies par le protocole. La partie A (escalade de dose) évalue l'AZD3470 à doses croissantes chez des participants âgés de ≥18 ans atteints de cHL r/r. La partie B (optimisation/expansion de dose) inclut des participants à certains niveaux de dose évalués comme tolérables dans la partie A et peut inclure des patients adolescents âgés de ≥12 ans, après accord du SRC. La cohorte 2 du module 1 évalue la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité de l'AZD3470 comme consolidation pour des participants atteints de cHL de stade III/IV âgés de ≥50 ans après RC ou RP à une thérapie SOC de première ligne (soit N-AVD, A-AVD, AVD, ABVD) La cohorte 3 du module 1 évalue la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire de l'AZD3470 chez des participants âgés de ≥18 ans atteints de PTCL r/r (sous-types PTCL NOS, ALCL, AITL) avec au moins 1 ligne antérieure de thérapie anticancéreuse systémique. |
AZD3470 est un nouvel inhibiteur de petite molécule sélectif de la méthylthioadénosine (MTA) de deuxième génération, puissant et sélectif, de PRMT5.
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Expérimental: AZD3470 en association avec Pembrolizumab
La cohorte 1 du module 2 évaluera les participants âgés de ≥18 ans atteints de LCH r/r ayant reçu au moins une ligne antérieure de traitement anticancéreux. Les participants recevront le traitement selon la limite définie par le protocole, ou jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable jugée par l'investigateur, ou jusqu'à la satisfaction de tout autre critère d'arrêt, tel que défini dans le protocole d'étude clinique, selon la première éventualité. La partie A (escalade de dose) évaluera la sécurité et la tolérance de l'AZD3470 en association avec le Pembrolizumab. La partie B (optimisation/expansion de dose) évaluera l'optimisation/l'expansion de dose à certains niveaux de dose de l'AZD3470 en association avec le Pembrolizumab, sur la base des données cumulatives de la partie d'escalade de dose (partie A). |
AZD3470 est un nouvel inhibiteur de petite molécule sélectif de la méthylthioadénosine (MTA) de deuxième génération, puissant et sélectif, de PRMT5.
Pembrolizumab (numéro CAS : 1374853-91-4 )
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence et gravité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG)
Délai: Du dépistage jusqu'à 28 jours après la dernière dose du médicament de l'étude.
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EA : Nombre de patients présentant des événements indésirables par classe d'organe système et terme préféré. EA graves : Nombre de patients présentant des événements indésirables graves par classe d'organe système et terme préféré. |
Du dépistage jusqu'à 28 jours après la dernière dose du médicament de l'étude.
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Incidence des DLT (cohortes d'escalade de dose uniquement)
Délai: De la première dose d'AZD3470 à la fin du Cycle 1 (chaque cycle dure 21 jours).
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Dans les cohortes d'escalade de dose de la Partie A, le nombre de participants présentant au moins 1 toxicité limitant la dose (DLT), qui est toute toxicité définie comme une DLT dans le Protocole d'étude clinique.
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De la première dose d'AZD3470 à la fin du Cycle 1 (chaque cycle dure 21 jours).
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Critères d'évaluation de la réponse selon l'investigateur selon la classification de Lugano : Taux de réponse objective (ORR)/Taux de réponse complète (CRR)
Délai: À partir de la première dose (Cycle 1 Jour 1, chaque cycle dure 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la dernière évaluation évaluable en l'absence de progression.
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Applicable au Module 1 Cohorte 1 et 3, et au Module 2 Cohorte 1 : le TRO est défini comme la proportion de participants ayant une RC ou une RP, et le TRC est défini comme la proportion de participants ayant une RC. L'évaluation du TRO/TRC sera effectuée selon la Classification de Lugano pour le cHL et le PTCL. |
À partir de la première dose (Cycle 1 Jour 1, chaque cycle dure 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la dernière évaluation évaluable en l'absence de progression.
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Critères de réponse évalués par l'investigateur selon la classification de Lugano : Taux de conversion de la Réponse Partielle (PR) en Réponse Complète (CR)
Délai: De la première dose (Cycle 1 Jour 1, chaque cycle dure 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la dernière évaluation évaluable en l'absence de progression.
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Applicable au Module 1 Cohorte 2 : Le taux de conversion de RP en RC est défini comme la proportion de participants ayant une RP au départ après le traitement d’induction, qui atteignent ensuite une RC.
La RP et la RC sont évaluées par les investigateurs selon la classification de Lugano pour le lymphome.
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De la première dose (Cycle 1 Jour 1, chaque cycle dure 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la dernière évaluation évaluable en l'absence de progression.
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Critères de réponse évalués par l'investigateur selon la classification de Lugano : Durée de la réponse (DoR)
Délai: De la date de la première réponse objective jusqu'à la progression documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause ou la censure (si aucune progression ou décès n'est survenu)
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Applicable aux cohortes 1 et 3 du Module 1 et à la cohorte 1 du Module 2 : Pour les patients ayant obtenu une réponse objective (RC ou RP), le délai entre la date de la première réponse documentée et la date de la progression documentée, telle qu'évaluée par l'investigateur selon la classification de Lugano pour le CHLc et le LTPT, ou le décès quelle qu'en soit la cause (en l'absence de progression de la maladie).
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De la date de la première réponse objective jusqu'à la progression documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause ou la censure (si aucune progression ou décès n'est survenu)
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Critères de réponse évalués par l'investigateur selon la classification de Lugano pour le CHL : Taux de réponse complète durable
Délai: À partir de la date de première réponse complète jusqu'à la progression documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause ou la censure (si la progression ou le décès ne sont pas survenus)
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Applicable au Module 2 Cohorte 1 : Le taux de réponse complète durable est défini comme la proportion de participants qui obtiennent une RC avec une durée selon les délais définis par le CSP.
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À partir de la date de première réponse complète jusqu'à la progression documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause ou la censure (si la progression ou le décès ne sont pas survenus)
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Critères d'évaluation de la réponse évalués par l'investigateur selon la classification de Lugano : Survie sans progression (PFS)
Délai: À partir de la première dose (chaque cycle dure 21 jours)/à partir de la randomisation (pour les parties non randomisées et randomisées de l'étude respectivement) jusqu'à la progression de la maladie ou le décès, ou la censure (si la progression ou le décès ne se sont pas produits), selon la première éventualité
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Applicable à toutes les cohortes : Temps écoulé entre la date de la première dose (parties non randomisées de l'étude) ou la date de la randomisation (parties randomisées de l'étude) et la progression, évaluée par l'investigateur selon la classification de Lugano pour le cHL et le PTCL, ou le décès, quelle qu'en soit la cause.
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À partir de la première dose (chaque cycle dure 21 jours)/à partir de la randomisation (pour les parties non randomisées et randomisées de l'étude respectivement) jusqu'à la progression de la maladie ou le décès, ou la censure (si la progression ou le décès ne se sont pas produits), selon la première éventualité
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Critères de réponse évalués par l'investigateur selon la classification de Lugano : Survie globale (OS)
Délai: À partir de la première dose (chaque cycle dure 21 jours)/à partir de la randomisation (pour les parties non randomisées et randomisées de l'étude respectivement) jusqu'à la progression de la maladie ou le décès, ou la censure (si la progression ou le décès ne sont pas survenus), selon ce qui se produit en premier
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Applicable à toutes les cohortes : Temps écoulé entre la date de la première dose (parties non randomisées de l'étude) ou la date de randomisation (parties randomisées de l'étude) et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
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À partir de la première dose (chaque cycle dure 21 jours)/à partir de la randomisation (pour les parties non randomisées et randomisées de l'étude respectivement) jusqu'à la progression de la maladie ou le décès, ou la censure (si la progression ou le décès ne sont pas survenus), selon ce qui se produit en premier
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Mesure des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques : ASC, Cmax, tmax, Cmin, t1/2 λz, CL/F et Vz/F
Délai: Du jour 1 du cycle 1 (chaque cycle dure 21 jours) jusqu'à la fin du traitement, à des intervalles prédéfinis tout au long de la période de traitement.
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Applicable à toutes les cohortes : Évalué pour caractériser le profil pharmacocinétique plasmatique de l'AZD3470.
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Du jour 1 du cycle 1 (chaque cycle dure 21 jours) jusqu'à la fin du traitement, à des intervalles prédéfinis tout au long de la période de traitement.
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Mesure des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques en conditions nourries ou à jeun : Rapport du Cmax, Tmax et AUCtau
Délai: Du jour 1 du cycle 1 au jour 1 du cycle 2 à des intervalles prédéfinis (chaque cycle dure 21 jours).
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Applicable au Module 1 Cohorte 1 Partie B : Effet alimentaire préliminaire sur la PK plasmatique de l'AZD3470 administré en monothérapie chez les participants inscrits dans l'expansion de dose.
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Du jour 1 du cycle 1 au jour 1 du cycle 2 à des intervalles prédéfinis (chaque cycle dure 21 jours).
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Paramètres PK urinaires incluant le pourcentage cumulatif de médicament inchangé dans l'urine (Ae,tau) pendant l'intervalle de dosage et la clairance rénale
Délai: Du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la fin du Cycle 1 à des intervalles prédéfinis tout au long du cycle (chaque cycle dure 21 jours).
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Applicable au Module 1 Cohorte 1 Partie A : Évalué pour caractériser le profil pharmacocinétique urinaire de l'AZD3470.
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Du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la fin du Cycle 1 à des intervalles prédéfinis tout au long du cycle (chaque cycle dure 21 jours).
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Pourcentage de changement par rapport au SDMA tumoral de base mesuré par IHC.
Délai: Du dépistage à la fin du traitement, à des intervalles prédéfinis tout au long de la période de traitement.
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Applicable au Module 1 Cohorte 3 : Pour évaluer l'inhibition de PRMT5 dans la tumeur
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Du dépistage à la fin du traitement, à des intervalles prédéfinis tout au long de la période de traitement.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Maladies lymphatiques
- Troubles lymphoprolifératifs
- Troubles immunoprolifératifs
- Lymphome à cellules T
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Lymphome
- Lymphome non hodgkinien
- Maladie de Hodgkin
- Lymphome, lymphocyte T, périphérique
- pembrolizumab
Autres numéros d'identification d'étude
- D9971C00001
- 2023 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis: GRAMMY Museum Foundation)
- 2023-506747-42-00 (Identificateur de registre: CTIS (EU))
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Les chercheurs qualifiés peuvent demander l’accès aux données individuelles anonymisées au niveau des patients provenant des essais cliniques parrainés par le groupe de sociétés AstraZeneca via le portail de demande. Toutes les demandes seront évaluées conformément à l’engagement de divulgation d’AZ :
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com /ST/Soumission/Divulgation. Oui, cela indique que AZ accepte les demandes d'IPD, mais cela ne signifie pas que toutes les demandes seront partagées.
Délai de partage IPD
AstraZeneca respectera ou dépassera la disponibilité des données conformément aux engagements pris envers les principes de partage de données pharmaceutiques de l'EFPIA. Pour plus de détails sur nos délais, veuillez vous référer à notre engagement de divulgation à l’adresse :
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com /ST/Soumission/Divulgation.
Critères d'accès au partage IPD
Lorsqu'une demande a été approuvée, AstraZeneca donnera accès aux données individuelles anonymisées au niveau du patient dans un outil sponsorisé approuvé. Un accord de partage de données signé (contrat non négociable pour les accédants aux données) doit être en place avant d'accéder aux informations demandées. De plus, tous les utilisateurs devront accepter les termes et conditions du SAS MSE pour y accéder. Pour plus de détails, veuillez consulter les déclarations d’information à l’adresse :
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com /ST/Soumission/Divulgation.
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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