AZD3470 como monoterapia y en combinación con agentes anticancerígenos en participantes con neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias. (PRIMAVERA)
Un estudio multicéntrico, abierto y modular de fase I/II para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de AZD3470, un inhibidor de PRMT5, como monoterapia y en combinación con agentes anticancerígenos en participantes con neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un FTiH modular, Fase I/II, abierto, multicéntrico, estudio de escalada y expansión de dosis en participantes con neoplasias malignas hematológicas r/r. El estudio está diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia preliminar después de la administración oral de AZD3470 como monoterapia y en combinación con otros agentes anticancerígenos en participantes con neoplasias hematológicas.
Este estudio seguirá un diseño de protocolo modular que evaluará AZD3470 como monoterapia y en combinación con otros agentes anticancerígenos. Es posible que se agreguen nuevas cohortes (incluida una mayor expansión de la monoterapia) y nuevos módulos para tratamientos combinados como modificaciones del protocolo en el futuro en función de los datos preclínicos y/o clínicos de apoyo emergentes.
El Módulo 1, Parte A, incluye un aumento de dosis de AZD3470 en monoterapia en participantes con neoplasias hematológicas r/r, inicialmente centrado en r/r cHL. Las cohortes de aumento de dosis evaluarán la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia preliminar en participantes con r/r cHL.
Las cohortes de optimización/expansión del Módulo 1 Parte B pueden abrirse en niveles de dosis seleccionados. Estas cohortes caracterizarán aún más la seguridad, farmacocinética y eficacia preliminar de AZD3470 para respaldar la optimización de la dosis. Tanto los participantes adultos como adolescentes con r/r cHL serán elegibles para esta parte del estudio. Los participantes adolescentes solo se inscribirán una vez que haya suficientes datos farmacocinéticos y de seguridad en adultos. En esta parte del estudio se explorará un efecto preliminar de los alimentos sobre la farmacocinética de AZD3470.
El protocolo puede modificarse en el futuro para incorporar una mayor expansión de cHL en RP2D, cohortes de monoterapia adicionales en otras neoplasias hematológicas y/o módulos adicionales que investiguen AZD3470 en combinación con otros agentes anticancerígenos.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: AstraZeneca Clinical Study Information Center
- Número de teléfono: 1-877-240-9479
- Correo electrónico: information.center@astrazeneca.com
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 12203
- Aún no reclutando
- Research Site
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Cologne, Alemania, 50937
- Reclutamiento
- Research Site
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Erlangen, Alemania, 91054
- Aún no reclutando
- Research Site
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Würzburg, Alemania, 97080
- Aún no reclutando
- Research Site
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Adelaide, Australia, 5000
- Retirado
- Research Site
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Birtinya, Australia, 4575
- Retirado
- Research Site
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Fitzroy, Australia, 3065
- Aún no reclutando
- Research Site
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Nedlands, Australia, 6009
- Reclutamiento
- Research Site
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South Brisbane, Australia, 4101
- Retirado
- Research Site
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Waratah, Australia, 2298
- Retirado
- Research Site
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São Paulo, Brasil, 05652-900
- Aún no reclutando
- Research Site
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São Paulo, Brasil, 01401-002
- Aún no reclutando
- Research Site
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Seoul, Corea del Sur, 03080
- Reclutamiento
- Research Site
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Seoul, Corea del Sur, 06351
- Reclutamiento
- Research Site
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L'Hospitalet de Llobregat, España, 08908
- Reclutamiento
- Research Site
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Madrid, España, 28041
- Reclutamiento
- Research Site
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- Reclutamiento
- Research Site
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- Reclutamiento
- Research Site
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Retirado
- Research Site
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Reclutamiento
- Research Site
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Aún no reclutando
- Research Site
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- Reclutamiento
- Research Site
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Reclutamiento
- Research Site
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Reclutamiento
- Research Site
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Créteil, Francia, 94010
- Terminado
- Research Site
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Dijon, Francia, 21079
- Reclutamiento
- Research Site
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Lille, Francia, 59000
- Reclutamiento
- Research Site
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Pierre-Bénite, Francia, 69310
- Reclutamiento
- Research Site
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Villejuif, Francia, 94805
- Reclutamiento
- Research Site
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Alessandria, Italia, 15100
- Reclutamiento
- Research Site
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Bologna, Italia, 40138
- Reclutamiento
- Research Site
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Milan, Italia, 20141
- Reclutamiento
- Research Site
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Bunkyō City, Japón, 113-8677
- Reclutamiento
- Research Site
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Kōtoku, Japón, 135-8550
- Reclutamiento
- Research Site
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Beijing, Porcelana, 100191
- Reclutamiento
- Research Site
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Guangzhou, Porcelana, 510060
- Reclutamiento
- Research Site
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Shanghai, Porcelana, 20032
- Reclutamiento
- Research Site
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Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- Reclutamiento
- Research Site
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Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- Reclutamiento
- Research Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
- En la Parte A (aumento de dosis), los participantes deben tener ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado. En la Parte B (optimización/ampliación de dosis), los participantes deben tener al menos 15 años de edad.
- Diagnóstico documentado histológicamente confirmado de r/r cHL basado en los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud
- Dispuesto a proporcionar tejido tumoral de referencia FFPE para cumplir con el requisito mínimo de tejido para la determinación central de la expresión de MTAP.
- Los participantes deben tener enfermedad r/r activa documentada, deben haber recibido previamente al menos 3 líneas de terapia previas para el tratamiento de cHL y deben haber agotado todas las terapias disponibles con beneficio clínico demostrado.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
Módulo 1 (cHL):
- Al menos 1 lesión de linfoma medible radiográficamente y/o ávida de FDG > 1,5 cm.
- Función adecuada de órganos y médula ósea.
- El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.
Criterio de exclusión
- Cualquier hallazgo de laboratorio significativo o cualquier condición médica grave y no controlada.
- Afectación activa del SNC por linfoma, enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal.
- Infección serológica activa por VHB o VHC.
- Se sabe que dio positivo en la prueba del VIH.
- Enfermedad gastrointestinal activa u otra afección que interfiera con la terapia oral.
Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:
- QTcF medio en reposo > 470 ms o anomalías clínicamente importantes del ritmo (arritmias ventriculares y fibrilación auricular no controlada)
- Factores que aumentan el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de eventos arrítmicos
- Procedimientos o afecciones cardíacas en los últimos 6 meses: injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), intervención coronaria percutánea (PCI) o intervención de válvula cardíaca, implantación de stent vascular, síndrome coronario agudo/infarto de miocardio, angina de pecho no controlada, uso de anticoagulación terapéutica para Tratamiento de eventos tromboembólicos activos.
- Enfermedad valvular cardíaca grave
- Insuficiencia cardíaca congestiva Grado II a Grado IV
- Miocardiopatía previa o actual
- Hipertensión no controlada
- Problemas de perfusión cerebral como accidentes cerebrovasculares hemorrágicos o trombóticos (incluidos ataques isquémicos transitorios)
- Toxicidad no hematológica no resuelta por tratamiento anticancerígeno previo de Grado > 1, excepto alopecia.
- Historia de otra neoplasia maligna primaria.
- Antecedentes de hemoptisis o hemorragia significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Requiere tratamiento inmunosupresor continuo, incluidos corticosteroides sistémicos.
- Tratamiento previo con un inhibidor de MAT2A o un inhibidor de PRMT5.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Monoterapia con AZD3470
El Módulo 1 Cohorte 1 evalúa la seguridad, tolerabilidad y eficacia de AZD3470 en participantes con linfoma de Hodgkin clásico recidivante/refractario (r/r cHL) que han recibido 2 líneas previas de terapia anticancerígena sistémica (incluyendo BV y anti-PD1). Los participantes serán tratados según las ventanas definidas en el protocolo. La Parte A (escalada de dosis) evalúa AZD3470 en dosis crecientes en participantes de ≥18 años con r/r cHL. La Parte B (optimización/expansión de dosis) incluye participantes en ciertos niveles de dosis evaluados como tolerables en la Parte A y puede incluir pacientes adolescentes de ≥12 años, previo acuerdo del SRC. El Módulo 1 Cohorte 2 evalúa la seguridad, tolerabilidad y eficacia de AZD3470 como consolidación para participantes con cHL en estadio III/IV de ≥50 años después de alcanzar respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) a la terapia estándar de primera línea (ya sea N-AVD, A-AVD, AVD o ABVD). El Módulo 1 Cohorte 3 evalúa la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de AZD3470 en participantes de ≥18 años con linfoma T periférico recidivante/refractario (r/r PTCL) (subtipos PTCL NOS, ALCL, AITL) que han recibido al menos 1 línea previa de terapia anticancerígena sistémica. |
AZD3470 es un inhibidor de molécula pequeña de PRMT5, novedoso, potente y selectivo, de segunda generación, selectivo para metiltioadenosina (MTA).
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Experimental: AZD3470 en combinación con Pembrolizumab
El Módulo 2 Cohorte 1 evaluará a participantes de ≥18 años con lHc r/r que hayan recibido al menos una línea previa de terapia anticancerígena. Los participantes recibirán tratamiento según el límite definido en el protocolo, o hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable según el criterio del investigador o hasta cumplir cualquier otro criterio de interrupción, según se define en el protocolo del estudio clínico, lo que ocurra primero. La Parte A (escalada de dosis) evaluará la seguridad y tolerabilidad de AZD3470 en combinación con Pembrolizumab. La Parte B (optimización/expansión de dosis) evaluará la optimización/expansión de dosis en ciertos niveles de AZD3470 en combinación con Pembrolizumab, basándose en los datos acumulados de la parte de escalada de dosis (Parte A). |
AZD3470 es un inhibidor de molécula pequeña de PRMT5, novedoso, potente y selectivo, de segunda generación, selectivo para metiltioadenosina (MTA).
Pembrolizumab (CAS nr: 1374853-91-4 )
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia y gravedad de eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (EAG)
Periodo de tiempo: Desde la selección de manera continua hasta 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
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EA: Número de pacientes con eventos adversos por clase de órgano del sistema y término preferido. EA graves: Número de pacientes con eventos adversos graves por clase de órgano del sistema y término preferido. |
Desde la selección de manera continua hasta 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
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Incidencia de DLTs (solo cohortes de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de AZD3470 hasta el final del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días).
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En las cohortes de escalada de dosis de la Parte A, el número de participantes con al menos 1 toxicidad limitante de dosis (DLT), que es cualquier toxicidad definida como DLT en el Protocolo del Estudio Clínico.
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Desde la primera dosis de AZD3470 hasta el final del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Puntos finales de respuesta evaluados por el investigador según la Clasificación de Lugano: Tasa de Respuesta Objetiva (ORR)/Tasa de Respuesta Completa (CRR)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis (Ciclo 1 Día 1, cada ciclo dura 21 días) hasta la progresión de la enfermedad o la última evaluación evaluable en ausencia de progresión.
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Aplicable al Módulo 1 Cohorte 1 y 3, y al Módulo 2 Cohorte 1: ORR se define como la proporción de participantes que tienen una RC o RP, y CRR se define como la proporción de participantes que tienen una RC. La evaluación de ORR/CRR se realizará según la Clasificación de Lugano para cHL y PTCL. |
Desde la primera dosis (Ciclo 1 Día 1, cada ciclo dura 21 días) hasta la progresión de la enfermedad o la última evaluación evaluable en ausencia de progresión.
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Puntos finales de respuesta evaluados por el investigador según la Clasificación de Lugano: Tasa de conversión de Respuesta Parcial (PR) a Respuesta Completa (CR)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis (Ciclo 1 Día 1, cada ciclo es de 21 días) hasta la progresión de la enfermedad o la última evaluación evaluable en ausencia de progresión.
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Aplicable al Módulo 1 Cohorte 2: La tasa de conversión de PR a CR se define como la proporción de participantes que tienen una PR al inicio después de la terapia de inducción, que posteriormente logran una CR. La PR y la CR son evaluadas por los investigadores según la clasificación de Lugano para el linfoma.
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Desde la primera dosis (Ciclo 1 Día 1, cada ciclo es de 21 días) hasta la progresión de la enfermedad o la última evaluación evaluable en ausencia de progresión.
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Criterios de valoración de respuesta evaluados por el investigador según la Clasificación de Lugano: Duración de la Respuesta (DoR)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera respuesta objetiva hasta la progresión documentada o la muerte por cualquier causa o la censura (si no se ha producido progresión o muerte)
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Aplicable al Módulo 1 Cohorte 1 y Cohorte 3 y Módulo 2 Cohorte 1: Para los pacientes que han logrado una respuesta objetiva (RC o RP), el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera respuesta documentada hasta la fecha de progresión documentada según la evaluación del investigador de acuerdo con la clasificación de Lugano para cHL y PTCL, o muerte por cualquier causa (en ausencia de progresión de la enfermedad).
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Desde la fecha de la primera respuesta objetiva hasta la progresión documentada o la muerte por cualquier causa o la censura (si no se ha producido progresión o muerte)
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Puntos finales de respuesta evaluados por el investigador según la Clasificación de Lugano para el LH: La tasa de RC duradera
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera respuesta completa hasta la progresión documentada o la muerte por cualquier causa o la censura (si no se ha producido progresión o muerte)
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Aplicable al Módulo 2 Cohorte 1: La tasa de respuesta completa duradera se define como la proporción de participantes que presentan una RC con una duración según los plazos definidos en el CSP.
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Desde la fecha de la primera respuesta completa hasta la progresión documentada o la muerte por cualquier causa o la censura (si no se ha producido progresión o muerte)
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Criterios de valoración de respuesta según el investigador según la Clasificación de Lugano: Supervivencia libre de progresión (SLP)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis (cada ciclo es de 21 días)/desde la aleatorización (para las partes no aleatorizadas y aleatorizadas del estudio, respectivamente) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte, o la censura (si no se ha producido progresión o muerte), lo que ocurra primero
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Aplicable a todas las cohortes: Tiempo desde la fecha de la primera dosis (partes del estudio no aleatorizadas) o desde la fecha de la aleatorización (partes del estudio aleatorizadas) hasta la progresión evaluada por el investigador según la Clasificación de Lugano para cHL y PTCL, o muerte, por cualquier causa.
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Desde la primera dosis (cada ciclo es de 21 días)/desde la aleatorización (para las partes no aleatorizadas y aleatorizadas del estudio, respectivamente) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte, o la censura (si no se ha producido progresión o muerte), lo que ocurra primero
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Criterios de valoración de respuesta evaluados por el investigador según la Clasificación de Lugano: Supervivencia global (OS)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis (cada ciclo es de 21 días)/desde la aleatorización (para las partes no aleatorizadas y aleatorizadas del estudio, respectivamente) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte, o la censura (si no se ha producido progresión o muerte), lo que ocurra primero
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Aplicable a todas las cohortes: Tiempo desde la fecha de la primera dosis (partes del estudio no aleatorizadas) o desde la fecha de la aleatorización (partes del estudio aleatorizadas) hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
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Desde la primera dosis (cada ciclo es de 21 días)/desde la aleatorización (para las partes no aleatorizadas y aleatorizadas del estudio, respectivamente) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte, o la censura (si no se ha producido progresión o muerte), lo que ocurra primero
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Medición de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos: AUC, Cmax, tmax, Ctrough, t1/2 λz, CL/F y Vz/F
Periodo de tiempo: Desde el Ciclo 1 Día 1 (cada ciclo es de 21 días) hasta el FdT, en intervalos predefinidos durante todo el período de tratamiento.
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Aplicable a todas las cohortes: Evaluado para caracterizar el perfil farmacocinético plasmático de AZD3470.
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Desde el Ciclo 1 Día 1 (cada ciclo es de 21 días) hasta el FdT, en intervalos predefinidos durante todo el período de tratamiento.
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Medición de los parámetros PK plasmáticos en condiciones alimentadas o en ayunas: Relación de Cmax, Tmax y AUCtau
Periodo de tiempo: Desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta el Día 1 del Ciclo 2 a intervalos predefinidos (cada ciclo dura 21 días).
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Aplicable al Módulo 1 Cohorte 1 Parte B: Efecto alimentario preliminar sobre la PK plasmática de AZD3470 administrado como monoterapia en participantes inscritos en la expansión de dosis.
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Desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta el Día 1 del Ciclo 2 a intervalos predefinidos (cada ciclo dura 21 días).
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Parámetros PK urinarios, incluido el porcentaje acumulado de fármaco sin cambios en la orina (Ae,tau) durante el intervalo de dosificación y el aclaramiento renal
Periodo de tiempo: Desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta el final del Ciclo 1 en intervalos predefinidos a lo largo del ciclo (cada ciclo es de 21 días).
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Aplicable al Módulo 1 Cohorte 1 Parte A: Evaluado para caracterizar el perfil farmacocinético (PK) urinario de AZD3470.
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Desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta el final del Ciclo 1 en intervalos predefinidos a lo largo del ciclo (cada ciclo es de 21 días).
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Porcentaje de cambio desde el nivel basal de SDMA tumoral medido por IHC.
Periodo de tiempo: Desde la selección hasta el EoT, en intervalos predefinidos a lo largo del periodo de tratamiento.
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Aplicable al Módulo 1 Cohorte 3: Para evaluar la inhibición de PRMT5 en el tumor
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Desde la selección hasta el EoT, en intervalos predefinidos a lo largo del periodo de tratamiento.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos linfoproliferativos
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma de células T
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Linfoma
- Linfoma No Hodgkin
- Enfermedad de Hodgkin
- Linfoma De Células T Periférico
- pembrolizumab
Otros números de identificación del estudio
- D9971C00001
- 2023 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.: GRAMMY Museum Foundation)
- 2023-506747-42-00 (Identificador de registro: CTIS (EU))
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Los investigadores calificados pueden solicitar acceso a datos anonimizados a nivel de pacientes individuales de los ensayos clínicos patrocinados por el grupo de empresas AstraZeneca a través del portal de solicitudes. Todas las solicitudes serán evaluadas según el compromiso de divulgación de AZ:
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com /ST/Presentación/Divulgación. Sí, indica que AZ está aceptando solicitudes de IPD, pero esto no significa que se compartirán todas las solicitudes.
Marco de tiempo para compartir IPD
AstraZeneca cumplirá o superará la disponibilidad de datos según los compromisos asumidos con los Principios de intercambio de datos farmacéuticos de EFPIA. Para obtener detalles sobre nuestros cronogramas, consulte nuestro compromiso de divulgación en:
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com /ST/Presentación/Divulgación.
Criterios de acceso compartido de IPD
Cuando se haya aprobado una solicitud, AstraZeneca proporcionará acceso a los datos no identificados a nivel de paciente individual en una herramienta patrocinada aprobada. Debe existir un acuerdo de intercambio de datos firmado (contrato no negociable para quienes acceden a los datos) antes de acceder a la información solicitada. Además, todos los usuarios deberán aceptar los términos y condiciones de SAS MSE para obtener acceso. Para obtener detalles adicionales, revise las Declaraciones de divulgación en:
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com /ST/Presentación/Divulgación.
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .