Transplantation hépatique dans le cholangiocarcinome intrahépatique

Importance de la recherche :

Le cholangiocarcinome, qui provient de l'épithélium biliaire, peut être anatomiquement subdivisé en sous-groupes distaux, hilaires et intrahépatiques. L'iCCA constitue le deuxième cancer primitif du foie le plus fréquent après le carcinome hépatocellulaire, avec une incidence en augmentation mais sans progrès parallèles dans le traitement ou les résultats pour les patients [1]. De nos jours, la résection chirurgicale est le seul traitement potentiellement curatif largement accepté pour l'ICCA ; cependant, les taux de survie à 5 ans pour les maladies résécables sont inférieurs à 25 %.[2] Cette mortalité élevée est attribuée à une forte récidive tumorale. Les deux tiers des patients qui subissent une résection à visée curative souffrent de récidive postopératoire de la maladie, le plus souvent au niveau du foie restant, suivi du péritoine et des ganglions lymphatiques abdominaux [3-7]. Environ 83 % des récidives surviennent dans les 2 premières années suivant la résection [8], ce qui suggère un contrôle tumoral local inadéquat avec la résection dans ce cancer très infiltrant.

Transplantation hépatique pour cholangiocarcinome intrahépatique :

La transplantation hépatique a déjà été étudiée pour les iCCA non résécables [9-11] ; cependant, les résultats ont été médiocres par rapport aux résultats prometteurs pour le carcinome hépatocellulaire, avec 18 à 25 % de SG et de RFS après 5 ans [12-14] ; cependant, la plupart des études ont évalué des patients présentant soit une iCCA fortuite, soit une iCCA mal diagnostiquée avant la transplantation comme étant un CHC. Ainsi, l’iCCA est considérée par la plupart des centres comme une contre-indication formelle à la transplantation hépatique.

Traitement néoadjuvant suivi d'une transplantation hépatique pour le cholangiocarcinome périhilaire :

Semblables à l’iCCA, les résultats de la transplantation hépatique pour le cholangiocarcinome périhilaire étaient initialement médiocres ; cependant, une analyse de la base de données United Network of Organ Sharing (UNOS) a révélé un bénéfice de survie significatif pour les patients atteints de cholangiocarcinome périhilaire ayant reçu un traitement systémique néoadjuvant avant la greffe par rapport aux patients transplantés pour une maladie incidente (14). Par la suite, plusieurs études [15-20] ont rapporté une amélioration de la survie des cholangiocarcinomes hilaires traités par chimioradiothérapie néoadjuvante suivie d'une transplantation hépatique. Une étude multicentrique [15] a rapporté un taux de survie à 5 ans de 65 %, la transplantation hépatique est donc devenue le traitement préféré des patients atteints de cholangiocarcinome hilaire non résécable localement avancé. La réponse au traitement néoadjuvant offre probablement un moyen de sélectionner les patients atteints de cholangiocarcinome hilaire qui pourraient bénéficier d'une transplantation.

Traitement néoadjuvant suivi d'une transplantation hépatique pour le cholangiocarcinome intrahépatique :

La littérature publiée concernant la transplantation hépatique pour l'iCCA se limite principalement aux tumeurs accidentelles ou mal diagnostiquées identifiées sur la pathologie (21, 22), la plupart des patients ne recevant pas de traitement néoadjuvant. Une analyse rétrospective [18, 23] incluant une petite cohorte de patients recevant un traitement néoadjuvant a montré que le traitement pré-transplantation semblait diminuer la récidive de la maladie ; cependant, les rapports n'ont pas fait de distinction entre le cholangiocarcinome hilaire et l'iCCA. En 2016, une étude rétrospective internationale multicentrique [11] a étudié les résultats de la transplantation hépatique chez 48 patients iCCA n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante ou de thérapie loco-régionale. Dans cette étude, la SG à 5 ans était de 65 % pour les iCCA ≤ 2 cm et de 45 % pour les lésions avancées de plus grande taille. Les résultats de survie pour l'ICCA localement avancée étaient pires, mais les patients de cette série étaient exclus s'ils recevaient un traitement néoadjuvant avant la greffe. L'effet de la chimiothérapie néoadjuvante chez les patients présentant des tumeurs plus volumineuses et multifocales reste largement indéfini. En 2020, une autre étude multicentrique a comparé les résultats de patients atteints de cirrhose subissant une transplantation hépatique ou une résection hépatique et présentant une iCCA ou un cholangiocarcinome hépatocellulaire combiné (cHCC-CCA). L'étude rétrospective a analysé un total de 49 patients LT et 26 patients réséqués du foie atteints de cirrhose et confirmés histologiquement iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm. Les résultats suggèrent que les patients transplantés hépatiques présentaient une récidive tumorale significativement plus faible (le diamètre du plus gros nodule et la différenciation tumorale étaient prédictifs de manière indépendante) et une survie sans récidive à 5 ans significativement plus élevée. Les effets de la transplantation hépatique peuvent apporter un bénéfice chez des patients hautement sélectionnés atteints de cirrhose et d'iCCA/cHCC-CCA non résécables avec des dimensions tumorales spécifiques (28). Ces résultats suggèrent que la transplantation hépatique pourrait être une option viable pour les petites iCCA solitaires en l’absence de traitement pré-transplantation ou avec un traitement locorégional seul.

Un sous-ensemble de patients atteints d'iCCA présente une réponse soutenue au traitement néoadjuvant, et il a été postulé que la durée de la réponse pourrait être un marqueur de substitution approprié pour la sélection des patients pour une transplantation hépatique. Par l’intermédiaire du comité collaboratif conjoint Methodist-MD Anderson sur le cholangiocarcinome, une série de cas prospective récente [24] de 6 patients atteints d’ICCA non résécable localement avancée sans maladie extrahépatique ni atteinte vasculaire a été réalisée. Les patients traités par chimiothérapie systémique néoadjuvante avec au moins 6 mois de stabilité ou de régression radiographique de la maladie ont reçu une transplantation hépatique. La durée médiane de suivi post-transplantation était de 36 mois (extrêmes : 29-51). Le taux de SG était de 100 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % ; 100-100) à 1 an, 83,3 % (IC à 95 % ; 27,3-97,5) à 3 ans et 83,3 % (IC 95 % ; 27,3-97,5) à 5 ans. Trois patients ont développé une récidive post-greffe à un délai médian de 7,6 mois avec une RFS de 50 % (IC à 95 % ; 11,1-80,4) à 1, 3 et 5 ans. Depuis la publication, 5 patients supplémentaires ont été transplantés et tous les patients ont été suivis pendant 24 mois supplémentaires. Des données plus récentes indiquent une SG sur 5 ans de 79,5 % avec un RFS de 42,4 %. Parmi les récidives, 4 sur 5 sont survenues dans les 12 mois suivant la greffe. L'évaluation rétrospective de l'imagerie pré-transplantation a démontré des preuves d'une maladie extrahépatique pré-transplantation. Une sélection plus rigoureuse des patients, telle que l'ajout d'un TEP-CT, permettrait probablement d'éviter une récidive précoce chez la majorité des patients. Des événements indésirables ont été rapportés, notamment un iléus postopératoire de grade 3 chez un patient et une lésion rénale aiguë de grade 4 nécessitant une dialyse temporaire chez un autre patient. Les deux événements indésirables faisaient partie de ceux survenant fréquemment lors d’une transplantation hépatique, quelle que soit l’indication. Aucune complication postopératoire ne pourrait être directement liée à ce protocole. Nous prévoyons donc que certains patients atteints d'ICCA non métastatique localement avancée qui présentent une stabilité de la maladie avant la transplantation sous traitement néoadjuvant pourraient bénéficier d'une transplantation hépatique.

Conception et méthodes de recherche :

Il s'agit d'une étude monocentrique de phase II. Patients présentant une iCCA non résécable localement avancée sans signe d'invasion vasculaire ou de maladie extrahépatique qui ont au moins 6 mois de stabilité de la maladie ou de régression sous traitement systémique néoadjuvant seront inscrits. Les patients éligibles qui répondent également aux critères médicaux spécifiques au centre pour l'inscription sur la liste des transplantations seront répertoriés dans le registre national du United Network of Organ Sharing (UNOS). Lorsqu'une décision finale est prise d'inscrire le candidat sur la liste, un numéro d'identification du sujet sera attribué au candidat. Tous les patients recevront des offres d'organes conformément aux réglementations de l'UNOS. Lorsqu'un foie de donneur correspondant devient disponible, les critères d'inclusion et d'exclusion seront revérifiés.