Levertransplantatie bij intrahepatisch cholangiocarcinoom

Onderzoeksbelang:

Cholangiocarcinoom, dat ontstaat uit galepitheel, kan anatomisch worden onderverdeeld in distale, hilarische en intrahepatische subgroepen. iCCA is na hepatocellulair carcinoom de meest voorkomende primaire leverkanker, met een stijgende incidentie maar zonder parallelle vooruitgang in behandeling of patiëntuitkomst [1]. Tegenwoordig is chirurgische resectie de enige algemeen aanvaarde potentieel curatieve therapie voor iCCA; de vijfjaarsoverleving voor reseceerbare ziekten bedraagt ​​echter minder dan 25%.[2] Deze hoge mortaliteit wordt toegeschreven aan het hoge tumorrecidief. Twee derde van de patiënten die curatieve resectie ondergaan, heeft last van een postoperatief recidief van de ziekte, meestal in de resterende lever, gevolgd door het peritoneum en de abdominale lymfeklieren [3-7]. Ongeveer 83% van de recidieven treedt op binnen de eerste twee jaar na resectie [8], wat erop wijst dat de lokale tumorcontrole met resectie onvoldoende is bij deze zeer infiltratieve kanker.

Levertransplantatie voor intrahepatisch cholangiocarcinoom:

Levertransplantatie is eerder onderzocht voor inoperabele iCCA [9-11]; de resultaten zijn echter slecht vergeleken met de veelbelovende resultaten voor hepatocellulair carcinoom, met 18-25% OS en RFS na 5 jaar [12-14]; In de meeste onderzoeken werden echter patiënten geëvalueerd met incidentele iCCA of met iCCA waarbij voorafgaand aan de transplantatie een verkeerde diagnose was gesteld als HCC. Daarom wordt iCCA door de meeste centra beschouwd als een formele contra-indicatie voor levertransplantatie.

Neoadjuvante therapie met daaropvolgende levertransplantatie voor perihilair cholangiocarcinoom:

Net als bij iCCA waren de resultaten van levertransplantaties voor perihilair cholangiocarcinoom aanvankelijk slecht; Uit een analyse van de United Network of Organ Sharing (UNOS) database bleek echter een significant overlevingsvoordeel voor patiënten met perihilair cholangiocarcinoom die pre-transplantatie neoadjuvante systemische therapie kregen, vergeleken met patiënten die getransplanteerd werden vanwege een incidentele ziekte [14]. Vervolgens rapporteerden verschillende onderzoeken [15-20] een verbeterde overleving voor hilair cholangiocarcinoom behandeld met neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door levertransplantatie. Een multicenter onderzoek[15] rapporteerde een vijfjaarsoverleving van 65%, waardoor levertransplantatie de voorkeursbehandeling is geworden voor patiënten met lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar hilair cholangiocarcinoom. Reactie op neoadjuvante therapie biedt waarschijnlijk een manier om patiënten met hilair cholangiocarcinoom te selecteren die baat zouden kunnen hebben bij transplantatie.

Neoadjuvante therapie met daaropvolgende levertransplantatie voor intrahepatisch cholangiocarcinoom:

De gepubliceerde literatuur over levertransplantatie voor iCCA beperkt zich grotendeels tot incidentele of verkeerd gediagnosticeerde tumoren die op basis van pathologie zijn geïdentificeerd [21, 22], waarbij de meeste patiënten geen neoadjuvante therapie krijgen. Retrospectieve analyse [18, 23] omvatte een klein cohort van patiënten die neoadjuvante therapie kregen en toonde aan dat therapie vóór de transplantatie het recidief van de ziekte leek te verminderen; rapporten maakten echter geen onderscheid tussen hilair cholangiocarcinoom en iCCA. In 2016 onderzocht een multicenter, internationaal, retrospectief onderzoek [11] de uitkomsten van levertransplantatie bij 48 iCCA-patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie of locoregionale therapie hadden gekregen. In dat onderzoek was de 5-jaars OS 65% voor iCCA ≤2 cm en 45% voor gevorderde grotere laesies. De overlevingsresultaten voor lokaal gevorderde iCCA waren slechter, maar patiënten in deze serie werden uitgesloten als zij pre-transplantatie neoadjuvante therapie kregen. Het effect van neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met grotere en multifocale tumoren blijft grotendeels ongedefinieerd. In 2020 vergeleek een ander multicenter onderzoek de resultaten van patiënten met cirrose die een levertransplantatie of leverresectie ondergingen en die iCCA of gecombineerd hepatocellulair-cholangiocarcinoom (cHCC-CCA) hadden. In het retrospectieve onderzoek werden in totaal 49 LT-patiënten en 26 leverresectiepatiënten met cirrose en histologisch bevestigde iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm geanalyseerd. De resultaten suggereerden dat levergetransplanteerde patiënten een significant lager tumorrecidief hadden (diameter van de grootste knobbel en tumordifferentiatie waren onafhankelijk voorspellend) en een significant hogere 5-jaars recidiefvrije overleving. De effecten van levertransplantatie kunnen voordelen opleveren voor zeer geselecteerde patiënten met cirrose en niet-reseceerbare iCCA/cHCC-CCA met specifieke tumorafmetingen [28]. Deze bevinding suggereert dat levertransplantatie een haalbare optie zou kunnen zijn voor kleine, solitaire iCCA in afwezigheid van pre-transplantatietherapie of met alleen locoregionale therapie.

Een subgroep van patiënten met iCCA ervaart een aanhoudende respons op neoadjuvante therapie, en er is gepostuleerd dat de responsduur een geschikte surrogaatmarker zou kunnen zijn voor de selectie van patiënten voor levertransplantatie. Via het Methodist-MD Anderson Joint Cholangiocarcinoma Collaborative Committee werd een recente prospectieve casusreeks [24] van 6 patiënten met lokaal gevorderde, niet-reseceerbare iCCA zonder extrahepatische ziekte of vasculaire betrokkenheid uitgevoerd. Patiënten die werden behandeld met neoadjuvante systemische chemotherapie en met minimaal 6 maanden radiografische stabiliteit of regressie van de ziekte, kregen een levertransplantatie. De mediane follow-upduur na de transplantatie was 36 maanden (bereik; 29-51). Het OS-percentage was 100% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]; 100-100) na 1 jaar, 83,3% (95% BI; 27,3-97,5) na 3 jaar, en 83,3% (95% BI; 27,3-97,5) na 5 jaar. Drie patiënten ontwikkelden na de transplantatie een recidief na een mediaan van 7,6 maanden met 50% (95% BI; 11,1-80,4) RFS na 1, 3 en 5 jaar. Sinds de publicatie zijn nog eens vijf patiënten getransplanteerd, en alle patiënten zijn nog eens 24 maanden gevolgd. Recentere gegevens duiden op een vijfjarige OS van 79,5% met een RFS van 42,4%. Van het recidief traden 4 van de 5 op binnen 12 maanden na de transplantatie. Retrospectieve evaluatie van de verbeelding voorafgaand aan de transplantatie toonde bewijs aan van extrahepatische ziekte vóór de transplantatie. Een zorgvuldigere selectie van patiënten, zoals de toevoeging van een PET CT-scan, zou waarschijnlijk een vroegtijdig recidief bij de meerderheid van de patiënten voorkomen. Er zijn bijwerkingen gemeld, waaronder graad 3 postoperatieve ileus bij één patiënt en graad 4 acuut nierletsel waarvoor tijdelijke dialyse nodig was bij een andere patiënt. Beide bijwerkingen behoorden tot de bijwerkingen die vaak voorkwamen bij levertransplantaties, voor welke indicatie dan ook. Er konden geen postoperatieve complicaties rechtstreeks verband houden met dit protocol. We verwachten daarom dat geselecteerde patiënten met lokaal gevorderde niet-gemetastaseerde iCCA, die pre-transplantatie stabiliteit van de ziekte vertonen met neoadjuvante therapie, baat zouden kunnen hebben bij een levertransplantatie.

Onderzoeksontwerp en -methoden:

Dit is een fase II-studie in één centrum. Patiënten met lokaal gevorderde, niet-reseceerbare iCCA zonder bewijs van vasculaire invasie of extrahepatische ziekte, die ten minste zes maanden ziektestabiliteit of regressie hebben op neoadjuvante systemische therapie, zullen worden geïncludeerd. In aanmerking komende patiënten die ook voldoen aan centrumspecifieke medische criteria voor opname op de transplantatielijst zullen worden opgenomen in het nationale register van het United Network of Organ Sharing (UNOS). Wanneer er definitief wordt besloten tot plaatsing op de lijst, krijgt de kandidaat een onderwerpidentificatienummer toegewezen. Alle patiënten zullen orgaanaanbiedingen ontvangen volgens de UNOS-voorschriften. Wanneer er een passende donorlever beschikbaar komt, worden de in- en uitsluitingscriteria opnieuw geverifieerd.