Transplantace jater u intrahepatálního cholangiokarcinomu

Význam výzkumu:

Cholangiokarcinom, který vzniká ze žlučového epitelu, lze anatomicky rozdělit na distální, hilární a intrahepatální podskupiny. iCCA představuje druhý nejčastější primární karcinom jater po hepatocelulárním karcinomu s rostoucí incidencí, ale bez paralelních pokroků v léčbě nebo ve výsledcích pacientů [1]. V současnosti je chirurgická resekce jedinou široce akceptovanou potenciálně kurativní terapií iCCA; míra 5letého přežití u resekabilního onemocnění je však nižší než 25 %.[2] Tato vysoká mortalita je připisována vysoké recidivě nádoru. Dvě třetiny pacientů, kteří podstoupí resekci s kurativním záměrem, trpí pooperační recidivou onemocnění, nejčastěji ve zbytkových játrech, dále v peritoneu a břišních lymfatických uzlinách [3–7]. Přibližně 83 % recidiv se vyskytlo během prvních 2 let po resekci [8], což naznačuje nedostatečnou lokální kontrolu tumoru s resekcí u tohoto vysoce infiltrativního karcinomu.

Transplantace jater pro intrahepatální cholangiokarcinom:

Transplantace jater byla již dříve zkoumána pro neresekabilní iCCA[9-11]; výsledky však byly špatné ve srovnání se slibnými výsledky u hepatocelulárního karcinomu s 18–25 % OS a RFS po 5 letech [12–14]; většina studií však hodnotila pacienty buď s náhodnou iCCA nebo iCCA chybně diagnostikovanou před transplantací jako HCC. ICCA je tedy většinou center považována za formální kontraindikaci transplantace jater.

Neoadjuvantní léčba s následnou transplantací jater pro perihilární cholangiokarcinom:

Podobně jako u iCCA byly výsledky transplantace jater u perihilárního cholangiokarcinomu zpočátku špatné; analýza databáze United Network of Organ Sharing (UNOS) však zjistila významný přínos pro přežití u pacientů s perihilárním cholangiokarcinomem, kteří dostávali předtransplantační neoadjuvantní systémovou léčbu, ve srovnání s pacienty, kteří transplantovali pro incidentní onemocnění [14]. Následně několik studií [15–20] uvádělo zlepšené přežití u hilového cholangiokarcinomu léčeného neoadjuvantní chemoradiací s následnou transplantací jater. Multicentrická studie[15] uvádí 65% 5letou míru přežití, a proto se transplantace jater stala preferovanou léčbou u pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným hilovým cholangiokarcinomem. Odpověď na neoadjuvantní terapii pravděpodobně nabízí způsob výběru pacientů s hilovým cholangiokarcinomem, kteří by mohli mít prospěch z transplantace.

Neoadjuvantní léčba s následnou transplantací jater u intrahepatálního cholangiokarcinomu:

Publikovaná literatura týkající se transplantace jater pro iCCA se většinou omezuje na náhodné nebo chybně diagnostikované nádory identifikované na patologii [21, 22], přičemž většina pacientů nepodstupuje neoadjuvantní léčbu. Retrospektivní analýza [18, 23] zahrnovala malou kohortu pacientů léčených neoadjuvantní terapií a ukázala, že předtransplantační terapie zřejmě snižuje recidivu onemocnění; zprávy však nerozlišovaly mezi hilovým cholangiokarcinomem a iCCA. V roce 2016 multicentrická mezinárodní retrospektivní studie [11] zkoumala výsledky transplantace jater u 48 pacientů s iCCA, kteří nepodstoupili neoadjuvantní chemoterapii nebo lokoregionální terapii. V této studii bylo 5leté OS 65 % pro iCCA ≤ 2 cm a 45 % pro pokročilé větší léze. Výsledky přežití u lokálně pokročilé iCCA byly horší, ale pacienti z této série byli vyloučeni, pokud dostávali předtransplantační neoadjuvantní terapii. Účinek neoadjuvantní chemoterapie u pacientů s většími a multifokálními nádory zůstává do značné míry nedefinován. V roce 2020 další multicentrická studie porovnávala výsledky pacientů s cirhózou podstupujících transplantaci jater nebo resekci jater, kteří měli iCCA nebo kombinovaný hepatocelulárně-cholangiokarcinom (cHCC-CCA). Retrospektivní studie analyzovala celkem 49 LT a 26 pacientů po resekci jater s cirhózou a histologicky potvrzenou iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm. Výsledky naznačují, že pacienti s transplantovanými játry měli významně nižší recidivu nádoru (průměr největšího uzlu a diferenciace nádoru byly nezávisle prediktivní) a měli významně vyšší 5leté přežití bez recidivy. Účinky transplantace jater mohou být přínosem pro vysoce vybrané pacienty s cirhózou a neresekabilní iCCA/cHCC-CCA se specifickými rozměry nádorů [28]. Tato zjištění naznačují, že transplantace jater by mohla být životaschopnou možností pro malou, solitární iCCA bez předtransplantační terapie nebo se samotnou lokoregionální terapií.

U podskupiny pacientů s iCCA dochází k setrvalé odpovědi na neoadjuvantní léčbu a předpokládá se, že doba trvání odpovědi může být vhodným náhradním markerem pro výběr pacientů k transplantaci jater. Prostřednictvím Methodist-MD Anderson Joint Cholangiocarcinoma Collaborative Committee byla provedena nedávná prospektivní série případů [24] 6 pacientů s lokálně pokročilou neresekabilní iCCA bez extrahepatálního onemocnění nebo vaskulárního postižení. Pacienti léčení neoadjuvantní systémovou chemoterapií s minimálně 6měsíční radiologickou stabilitou onemocnění nebo regresí podstoupili transplantaci jater. Střední doba sledování po transplantaci byla 36 měsíců (rozmezí 29–51). Míra OS byla 100 % (95% interval spolehlivosti [CI]; 100-100) po 1 roce, 83,3 % (95 % CI; 27,3-97,5) po 3 letech a 83,3 % (95% CI; 27,3-97,5) v 5 letech. U tří pacientů došlo k potransplantační recidivě s mediánem 7,6 měsíce s 50% (95% CI; 11,1-80,4) RFS po 1, 3 a 5 letech. Od zveřejnění bylo transplantováno dalších 5 pacientů a všichni pacienti byli sledováni dalších 24 měsíců. Novější údaje naznačují 5letý OS 79,5 % s RFS 42,4 %. K recidivám došlo u 4 z 5 během 12 měsíců po transplantaci. Retrospektivní hodnocení předtransplantačního zobrazení prokázalo předtransplantační extrahepatální onemocnění. Pečlivější výběr pacientů, jako je přidání PET CT, by pravděpodobně u většiny pacientů zabránil časné recidivě. Byly hlášeny nežádoucí příhody včetně pooperačního ileu 3. stupně u jednoho pacienta a akutního poškození ledvin 4. stupně vyžadující dočasnou dialýzu u jiného pacienta. Obě nežádoucí příhody patřily k těm, které se běžně vyskytují při transplantaci jater pro jakoukoli indikaci. S tímto protokolem nemohly přímo souviset žádné pooperační komplikace. Očekáváme proto, že vybraní pacienti s lokálně pokročilou nemetastazující iCCA, kteří vykazují stabilitu předtransplantačního onemocnění na neoadjuvantní terapii, by mohli mít prospěch z transplantace jater.

Design a metody výzkumu:

Toto je studie fáze II v jediném centru. Budou zařazeni pacienti s lokálně pokročilou neresekabilní iCCA bez známek vaskulární invaze nebo extrahepatálního onemocnění, kteří mají alespoň 6 měsíců stabilitu onemocnění nebo regresi na neoadjuvantní systémové léčbě. Způsobilí pacienti, kteří splňují také specifická lékařská kritéria pro zařazení do seznamu transplantací, budou uvedeni v národním registru United Network of Organ Sharing (UNOS). Po konečném rozhodnutí o zařazení bude uchazeči přiděleno identifikační číslo subjektu. Všichni pacienti obdrží nabídku orgánů podle předpisů UNOS. Jakmile budou k dispozici odpovídající játra dárce, budou znovu ověřena kritéria pro zařazení a vyloučení.