Lebertransplantation bei intrahepatischem Cholangiokarzinom

Forschungsbedeutung:

Cholangiokarzinome, die aus dem Gallenepithel entstehen, können anatomisch in distale, hiläre und intrahepatische Untergruppen unterteilt werden. iCCA stellt nach dem hepatozellulären Karzinom den zweithäufigsten primären Leberkrebs dar, mit steigender Inzidenz, aber ohne parallele Fortschritte bei der Behandlung oder dem Patientenergebnis [1]. Heutzutage ist die chirurgische Resektion die einzige weithin akzeptierte potenziell kurative Therapie für iCCA; Allerdings liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei resektablen Erkrankungen bei weniger als 25 %.[2] Diese hohe Sterblichkeit wird auf ein hohes Wiederauftreten des Tumors zurückgeführt. Zwei Drittel der Patienten, die sich einer kurativen Resektion unterziehen, leiden unter einem postoperativen Wiederauftreten der Erkrankung, am häufigsten in der Restleber, gefolgt vom Peritoneum und den abdominalen Lymphknoten [3-7]. Ungefähr 83 % der Rezidive treten innerhalb der ersten zwei Jahre nach der Resektion auf [8], was auf eine unzureichende lokale Tumorkontrolle durch Resektion bei diesem stark infiltrativen Krebs schließen lässt.

Lebertransplantation bei intrahepatischem Cholangiokarzinom:

Lebertransplantationen wurden bereits bei inoperablem iCCA untersucht[9-11]; Allerdings waren die Ergebnisse im Vergleich zu den vielversprechenden Ergebnissen beim hepatozellulären Karzinom schlecht, mit 18–25 % OS und RFS nach 5 Jahren [12–14]; Allerdings untersuchten die meisten Studien Patienten mit entweder zufälligem iCCA oder einem iCCA, das vor der Transplantation fälschlicherweise als HCC diagnostiziert wurde. Daher wird iCCA von den meisten Zentren als formale Kontraindikation für eine Lebertransplantation angesehen.

Neoadjuvante Therapie mit anschließender Lebertransplantation bei perihilärem Cholangiokarzinom:

Ähnlich wie bei iCCA waren die Ergebnisse einer Lebertransplantation beim perihilären Cholangiokarzinom zunächst schlecht; Eine Analyse der Datenbank des United Network of Organ Sharing (UNOS) ergab jedoch einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit perihilärem Cholangiokarzinom, die vor der Transplantation eine neoadjuvante systemische Therapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die wegen einer Erkrankung transplantiert wurden [14]. Anschließend berichteten mehrere Studien [15–20] über eine verbesserte Überlebensrate bei Cholangiokarzinomen des Hilus, die mit neoadjuvanter Radiochemotherapie und anschließender Lebertransplantation behandelt wurden. In einer multizentrischen Studie[15] wurde eine 5-Jahres-Überlebensrate von 65 % berichtet, weshalb sich die Lebertransplantation zur bevorzugten Behandlung für Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Cholangiokarzinom des Hilus entwickelt hat. Das Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie bietet wahrscheinlich eine Möglichkeit, Patienten mit Cholangiokarzinom des Hilus auszuwählen, die von einer Transplantation profitieren könnten.

Neoadjuvante Therapie mit anschließender Lebertransplantation beim intrahepatischen Cholangiokarzinom:

Die veröffentlichte Literatur zur Lebertransplantation bei iCCA beschränkt sich größtenteils auf zufällige oder fehldiagnostizierte Tumoren, die aufgrund der Pathologie identifiziert wurden [21, 22], wobei die meisten Patienten keine neoadjuvante Therapie erhalten. Eine retrospektive Analyse [18, 23], die eine kleine Kohorte von Patienten umfasste, die eine neoadjuvante Therapie erhielten, zeigte, dass die Therapie vor der Transplantation offenbar das Wiederauftreten der Krankheit verringerte; Allerdings wurde in den Berichten nicht zwischen Cholangiokarzinom des Hilus und iCCA unterschieden. Im Jahr 2016 untersuchte eine multizentrische, internationale, retrospektive Studie [11] die Ergebnisse einer Lebertransplantation bei 48 iCCA-Patienten, die keine neoadjuvante Chemotherapie oder lokoregionale Therapie erhalten hatten. In dieser Studie betrug das 5-Jahres-OS 65 % für iCCA ≤ 2 cm und 45 % für fortgeschrittene größere Läsionen. Die Überlebensergebnisse bei lokal fortgeschrittenem iCCA waren schlechter, allerdings wurden Patienten dieser Serie ausgeschlossen, wenn sie vor der Transplantation eine neoadjuvante Therapie erhielten. Die Wirkung einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit größeren und multifokalen Tumoren bleibt weitgehend ungeklärt. Im Jahr 2020 verglich eine weitere multizentrische Studie die Ergebnisse von Patienten mit Leberzirrhose, die sich einer Lebertransplantation oder Leberresektion unterzogen und an iCCA oder kombiniertem hepatozellulärem Cholangiokarzinom (cHCC-CCA) litten. Die retrospektive Studie analysierte insgesamt 49 LT- und 26 leberresezierte Patienten mit Zirrhose und histologisch bestätigtem iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Lebertransplantationspatienten ein signifikant geringeres Tumorrezidiv aufwiesen (Durchmesser des größten Knotens und Tumordifferenzierung waren unabhängig voneinander prädiktiv) und ein signifikant höheres rezidivfreies 5-Jahres-Überleben aufwiesen. Die Auswirkungen einer Lebertransplantation können für hochselektierte Patienten mit Leberzirrhose und inoperablem iCCA/cHCC-CCA mit spezifischen Tumorgrößen von Nutzen sein [28]. Dieser Befund legt nahe, dass eine Lebertransplantation eine praktikable Option für kleine, einzelne iCCA sein könnte, wenn keine Therapie vor der Transplantation erfolgt oder wenn nur eine lokoregionäre Therapie erfolgt.

Eine Untergruppe von Patienten mit iCCA reagiert nachhaltig auf eine neoadjuvante Therapie, und es wurde postuliert, dass die Dauer des Ansprechens ein geeigneter Ersatzindikator für die Auswahl von Patienten für eine Lebertransplantation sein könnte. Durch das Methodist-MD Anderson Joint Cholangiocarcinoma Collaborative Committee wurde eine aktuelle prospektive Fallserie [24] von 6 Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem iCCA ohne extrahepatische Erkrankung oder Gefäßbeteiligung durchgeführt. Patienten, die mit einer neoadjuvanten systemischen Chemotherapie behandelt wurden und bei denen eine radiologische Krankheitsstabilität oder -regression von mindestens 6 Monaten vorlag, erhielten eine Lebertransplantation. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer nach der Transplantation betrug 36 Monate (Bereich: 29–51). Die OS-Rate betrug 100 % (95 %-Konfidenzintervall [KI]; 100–100) nach 1 Jahr, 83,3 % (95 %-KI; 27,3–97,5) nach 3 Jahren und 83,3 %. (95 % KI; 27,3–97,5) nach 5 Jahren. Bei drei Patienten kam es nach der Transplantation im Median nach 7,6 Monaten zu einem Rezidiv mit einem RFS von 50 % (95 % KI; 11,1–80,4) nach 1, 3 und 5 Jahren. Seit der Veröffentlichung wurden weitere fünf Patienten transplantiert und alle Patienten wurden weitere 24 Monate lang beobachtet. Neuere Daten deuten auf ein 5-Jahres-OS von 79,5 % mit einem RFS von 42,4 % hin. 4 von 5 Rezidiven traten innerhalb von 12 Monaten nach der Transplantation auf. Eine retrospektive Auswertung der Bilder vor der Transplantation ergab Hinweise auf eine extrahepatische Erkrankung vor der Transplantation. Eine sorgfältigere Patientenauswahl, beispielsweise die Hinzufügung eines PET-CT-Scans, würde wahrscheinlich bei der Mehrzahl der Patienten ein frühes Wiederauftreten verhindern. Es wurden unerwünschte Ereignisse berichtet, darunter ein postoperativer Ileus Grad 3 bei einem Patienten und eine akute Nierenschädigung Grad 4, die bei einem anderen Patienten eine vorübergehende Dialyse erforderte. Beide unerwünschten Ereignisse gehörten zu den häufigen Ereignissen bei Lebertransplantationen jeglicher Indikation. Es konnten keine postoperativen Komplikationen direkt mit diesem Protokoll in Zusammenhang gebracht werden. Wir gehen daher davon aus, dass ausgewählte Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht-metastasiertem iCCA, die unter neoadjuvanter Therapie eine Krankheitsstabilität vor der Transplantation zeigen, von einer Lebertransplantation profitieren könnten.

Forschungsdesign und Methoden:

Dies ist eine Single-Center-Phase-II-Studie. Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem iCCA ohne Anzeichen einer Gefäßinvasion oder einer extrahepatischen Erkrankung, die unter neoadjuvanter systemischer Therapie eine Krankheitsstabilität oder -regression von mindestens 6 Monaten aufweisen, werden aufgenommen. Geeignete Patienten, die auch zentrumsspezifische medizinische Kriterien für die Aufnahme in die Transplantationsliste erfüllen, werden im nationalen Register des United Network of Organ Sharing (UNOS) aufgeführt. Wenn eine endgültige Entscheidung zur Aufnahme in die Liste getroffen wird, wird dem Kandidaten eine Fachidentifikationsnummer zugewiesen. Alle Patienten erhalten Organangebote gemäß den UNOS-Vorschriften. Sobald eine passende Spenderleber verfügbar ist, werden die Einschluss- und Ausschlusskriterien erneut überprüft.