Trasplante de hígado en colangiocarcinoma intrahepático

Importancia de la investigación:

El colangiocarcinoma, que surge del epitelio biliar, se puede subdividir anatómicamente en subgrupos distal, hiliar e intrahepático. El iCCA constituye el segundo cáncer primario de hígado más común después del carcinoma hepatocelular, con una incidencia creciente pero sin avances paralelos en el tratamiento o los resultados de los pacientes [1]. Hoy en día, la resección quirúrgica es la única terapia potencialmente curativa ampliamente aceptada para la iCCA; sin embargo, las tasas de supervivencia a 5 años para la enfermedad resecable son inferiores a 25 %.[2] Esta alta mortalidad se atribuye a la alta recurrencia tumoral. Dos tercios de los pacientes sometidos a resección con intención curativa sufren recurrencia de la enfermedad posoperatoria, más comúnmente en el hígado remanente, seguido del peritoneo y los ganglios linfáticos abdominales [3-7]. Aproximadamente, el 83% de las recurrencias ocurren dentro de los primeros 2 años después de la resección [8], lo que sugiere un control tumoral local inadecuado con resección en este cáncer altamente infiltrativo.

Trasplante de hígado para colangiocarcinoma intrahepático:

El trasplante de hígado se ha investigado previamente para la iCCA irresecable[9-11]; sin embargo, los resultados han sido deficientes en comparación con los resultados prometedores del carcinoma hepatocelular, con una SG y una SSR de 18 a 25 % después de 5 años [12-14]; sin embargo, la mayoría de los estudios evaluaron pacientes con iCCA incidental o iCCA diagnosticada erróneamente antes del trasplante como CHC. Por lo tanto, la mayoría de los centros consideran que la iCCA es una contraindicación formal para el trasplante de hígado.

Terapia neoadyuvante con posterior trasplante de hígado para colangiocarcinoma perihiliar:

De manera similar a la iCCA, los resultados del trasplante de hígado para el colangiocarcinoma perihiliar fueron inicialmente malos; sin embargo, un análisis de la base de datos United Network of Organ Sharing (UNOS) encontró un beneficio significativo en la supervivencia de los pacientes con colangiocarcinoma perihiliar que recibieron terapia sistémica neoadyuvante antes del trasplante en comparación con los pacientes que se trasplantaron por enfermedad incidente [14]. Posteriormente, varios estudios [15-20] informaron una mejor supervivencia del colangiocarcinoma hiliar tratado con quimiorradiación neoadyuvante seguida de trasplante de hígado. Un estudio multicéntrico[15] informó una tasa de supervivencia a 5 años del 65%, por lo que el trasplante de hígado se ha convertido en el tratamiento preferido para pacientes con colangiocarcinoma hiliar irresecable localmente avanzado. La respuesta al tratamiento neoadyuvante probablemente ofrece un medio para seleccionar pacientes con colangiocarcinoma hiliar que podrían beneficiarse del trasplante.

Terapia neoadyuvante con posterior trasplante de hígado para colangiocarcinoma intrahepático:

La literatura publicada sobre el trasplante de hígado para iCCA se limita principalmente a tumores incidentales o mal diagnosticados identificados por patología [21, 22], y la mayoría de los pacientes no reciben terapia neoadyuvante. El análisis retrospectivo [18, 23] incluyó una pequeña cohorte de pacientes que recibieron terapia neoadyuvante y mostró que la terapia previa al trasplante parecía disminuir la recurrencia de la enfermedad; sin embargo, los informes no distinguieron entre colangiocarcinoma hiliar e iCCA. En 2016, un estudio retrospectivo internacional multicéntrico [11] investigó los resultados del trasplante de hígado en 48 pacientes con iCCA que no habían recibido quimioterapia neoadyuvante ni terapia locorregional. En ese estudio, la SG a 5 años fue del 65 % para iCCA ≤2 cm y del 45 % para lesiones avanzadas más grandes. Los resultados de supervivencia para la iCCA localmente avanzada fueron peores, pero los pacientes de esta serie fueron excluidos si recibieron terapia neoadyuvante antes del trasplante. El efecto de la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con tumores más grandes y multifocales permanece en gran medida indefinido. En 2020, otro estudio multicéntrico comparó los resultados de pacientes con cirrosis sometidos a trasplante de hígado o resección hepática que tenían iCCA o colangiocarcinoma hepatocelular combinado (cHCC-CCA). El estudio retrospectivo analizó un total de 49 LT y 26 pacientes con resección hepática con cirrosis y iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm confirmado histológicamente. Los resultados sugirieron que los pacientes con trasplante de hígado tuvieron una recurrencia tumoral significativamente menor (el diámetro del nódulo más grande y la diferenciación tumoral fueron predictivos independientes) y tuvieron una supervivencia libre de recurrencia a 5 años significativamente mayor. Los efectos del trasplante de hígado pueden proporcionar un beneficio para pacientes altamente seleccionados con cirrosis e iCCA/cHCC-CCA irresecable con dimensiones tumorales específicas [28]. Estos hallazgos sugieren que el trasplante de hígado podría ser una opción viable para iCCA pequeños y solitarios en ausencia de terapia previa al trasplante o con terapia locorregional sola.

Un subconjunto de pacientes con iCCA experimenta una respuesta sostenida a la terapia neoadyuvante, y se ha postulado que la duración de la respuesta podría ser un marcador sustituto apropiado para la selección de pacientes para trasplante de hígado. A través del Comité Colaborativo Conjunto de Colangiocarcinoma Metodista-MD Anderson, se realizó una serie de casos prospectiva reciente [24] de 6 pacientes con iCCA localmente avanzado irresecable sin enfermedad extrahepática o afectación vascular. Los pacientes tratados con quimioterapia sistémica neoadyuvante con un mínimo de 6 meses de estabilidad o regresión de la enfermedad radiológica recibieron trasplante de hígado. La mediana de la duración del seguimiento postrasplante fue de 36 meses (rango: 29-51). La tasa de SG fue del 100 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %; 100-100) al año, del 83,3 % (IC del 95 %; 27,3-97,5) a los 3 años y del 83,3 % (IC 95%; 27,3-97,5) a los 5 años. Tres pacientes desarrollaron recurrencia postrasplante en una mediana de 7,6 meses con 50% (IC 95%; 11,1-80,4) RFS a 1, 3 y 5 años. Desde la publicación, se han trasplantado 5 pacientes más y todos los pacientes han sido seguidos durante 24 meses adicionales. Datos más recientes indican una SG a 5 años del 79,5 % con una RFS del 42,4 %. De las recurrencias, 4 de 5 ocurrieron dentro de los 12 meses posteriores al trasplante. La evaluación retrospectiva de las imágenes previas al trasplante demostró evidencia de enfermedad extrahepática previa al trasplante. Una selección más cuidadosa de los pacientes, como la adición de una exploración PET CT, probablemente evitaría una recurrencia temprana en la mayoría de los pacientes. Se han informado eventos adversos que incluyen íleo posoperatorio de grado 3 en un paciente y lesión renal aguda de grado 4 que requirió diálisis temporal en otro paciente. Ambos eventos adversos se encuentran entre los que ocurren comúnmente con el trasplante de hígado por cualquier indicación. Ninguna complicación postoperatoria pudo estar directamente relacionada con este protocolo. Por lo tanto, anticipamos que los pacientes seleccionados con iCCA no metastásico localmente avanzado que muestran estabilidad de la enfermedad antes del trasplante con terapia neoadyuvante podrían beneficiarse del trasplante de hígado.

Diseño y métodos de investigación:

Este es un estudio de fase II unicéntrico. Pacientes con iCCA irresecable localmente avanzado sin evidencia de invasión vascular o enfermedad extrahepática que tengan al menos 6 meses de estabilidad o regresión de la enfermedad con terapia sistémica neoadyuvante. Los pacientes elegibles que también cumplan con los criterios médicos específicos del centro para la lista de trasplantes se incluirán en el registro nacional de la Red Unida de Intercambio de Órganos (UNOS). Cuando se toma una decisión final sobre la inclusión en la lista, al candidato se le asignará un número de identificación de sujeto. Todos los pacientes recibirán ofertas de órganos según las regulaciones de UNOS. Cuando esté disponible un hígado de donante compatible, se volverán a verificar los criterios de inclusión y exclusión.