Levertransplantation vid intrahepatiskt kolangiokarcinom

Forskningens betydelse:

Cholangiocarcinom, som uppstår från gallepitel, kan anatomiskt delas in i distala, hilara och intrahepatiska undergrupper. iCCA utgör den näst vanligaste primära levercancern efter hepatocellulärt karcinom, med en stigande incidens men utan parallella framsteg i behandling eller patientresultat [1]. Nuförtiden är kirurgisk resektion den enda allmänt accepterade potentiellt botande behandlingen för iCCA; dock är 5-årsöverlevnaden för resektabel sjukdom mindre än 25 %[2] Denna höga dödlighet tillskrivs högt tumörrecidiv. Två tredjedelar av patienterna som genomgår kurativ resektion lider av postoperativ sjukdomsrecidiv, vanligast i restlevern, följt av bukhinnan och buklymfkörtlarna [3-7]. Ungefär 83% av återfallen inträffade inom de första 2 åren efter resektion [8], vilket tyder på otillräcklig lokal tumörkontroll med resektion i denna mycket infiltrativa cancer.

Levertransplantation för intrahepatisk kolangiokarcinom:

Levertransplantation har tidigare undersökts för inoperabel iCCA[9-11]; dock har resultaten varit dåliga jämfört med de lovande resultaten för hepatocellulärt karcinom, med 18-25% OS och RFS efter 5 år [12-14]; Men de flesta studier utvärderade patienter med antingen tillfällig iCCA eller iCCA som feldiagnostiserades före transplantation som HCC. Därför anses iCCA av de flesta centra vara en formell kontraindikation mot levertransplantation.

Neoadjuvant terapi med efterföljande levertransplantation för perihilärt kolangiokarcinom:

I likhet med iCCA var levertransplantationsresultaten för perihilärt kolangiokarcinom initialt dåliga; dock fann en analys av databasen United Network of Organ Sharing (UNOS) en betydande överlevnadsfördel för patienter med perihilärt kolangiokarcinom som fick neoadjuvant systemisk behandling före transplantation jämfört med patienter som transplanterades för incidentsjukdom [14]. Därefter rapporterade flera studier [15-20] förbättrad överlevnad för hilar kolangiokarcinom som behandlats med neoadjuvant kemoradiation följt av levertransplantation. En multicenterstudie[15] rapporterade 65 % 5-års överlevnadsfrekvens, så levertransplantation har blivit den föredragna behandlingen för patienter med lokalt avancerat inoperabelt hilar kolangiokarcinom. Svar på neoadjuvant terapi erbjuder förmodligen ett sätt att välja ut patienter med hilar kolangiokarcinom som kan dra nytta av transplantation.

Neoadjuvant terapi med efterföljande levertransplantation för intrahepatisk kolangiokarcinom:

Den publicerade litteraturen om levertransplantation för iCCA är mestadels begränsad till tillfälliga eller feldiagnostiserade tumörer identifierade på patologi [21, 22], med de flesta patienter som inte får neoadjuvant terapi. Retrospektiv analys [18, 23] inkluderade en liten kohort av patienter som fick neoadjuvant terapi visade att pre-transplantation terapi verkade minska sjukdomsrecidiv; rapporter gjorde dock ingen skillnad mellan hilar kolangiokarcinom och iCCA. Under 2016 undersökte en multicenter, internationell, retrospektiv studie [11] resultatet av levertransplantation hos 48 iCCA-patienter som inte hade fått neoadjuvant kemoterapi eller lokoregional terapi. I den studien var 5-års OS 65 % för iCCA ≤2 cm och 45 % för avancerade större lesioner. Överlevnadsresultat för lokalt avancerad iCCA var sämre, men patienter i denna serie exkluderades om de fick neoadjuvant behandling före transplantation. Effekten av neoadjuvant kemoterapi hos patienter med större och multifokala tumörer förblir i stort sett odefinierad. År 2020 jämförde en annan multicenterstudie resultaten av patienter med cirros som genomgick levertransplantation eller leverresektion som hade iCCA eller kombinerat hepatocellulärt-cholangiocarcinom (cHCC-CCA). Den retrospektiva studien analyserade totalt 49 LT och 26 leverresekerade patienter med cirros och histologiskt bekräftade iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm. Resultaten antydde att levertransplanterade patienter hade ett signifikant lägre tumörrecidiv (diametern på största nodul och tumördifferentiering var oberoende prediktiva) och hade en signifikant högre 5-års återfallsfri överlevnad. Effekterna av levertransplantation kan ge en fördel för högt utvalda patienter med cirros och ooperbar iCCA/cHCC-CCA med specifika tumördimensioner [28]. Dessa fynd tyder på att levertransplantation kan vara ett gångbart alternativ för små, ensamma iCCA i frånvaro av pre-transplantation terapi eller med enbart lokoregional terapi.

En delmängd av patienter med iCCA upplever ihållande svar på neoadjuvant terapi, och det har postulerats att svarslängd kan vara en lämplig surrogatmarkör för valet av patienter för levertransplantation. Genom Methodist-MD Anderson Joint Cholangiocarcinoma Collaborative Committee, genomfördes en nyligen prospektiv fallserie [24] av 6 patienter med lokalt avancerad inoperabel iCCA utan extrahepatisk sjukdom eller vaskulär inblandning. Patienter som behandlats med neoadjuvant systemisk kemoterapi med minst 6 månaders radiografisk sjukdomsstabilitet eller regression fick levertransplantation. Mediantiden för uppföljning efter transplantation var 36 månader (intervall; 29-51). OS-frekvensen var 100 % (95 % konfidensintervall [KI]; 100-100) vid 1 år, 83,3 % (95 % KI; 27,3-97,5) vid 3 år och 83,3 % (95 % KI; 27·3-97·5) vid 5 år. Tre patienter utvecklade återfall efter transplantation vid en median av 7,6 månader med 50% (95% CI; 11,1-80,4) RFS vid 1-, 3- och 5-år. Sedan publiceringen har ytterligare 5 patienter transplanterats och alla patienter har följts i ytterligare 24 månader. Nyare data indikerar ett 5-årigt operativsystem på 79,5 % med RFS på 42,4 %. Av återfall inträffade 4 av 5 inom 12 månader efter transplantationen. Retrospektiv utvärdering av före-transplantationsföreställningen visade bevis på extrahepatisk sjukdom före transplantation. Mer noggrant patientval, såsom tillägg av en PET-CT-skanning, skulle sannolikt undvika tidigt återfall hos majoriteten av patienterna. Biverkningar har rapporterats inklusive grad 3 postoperativ ileus hos en patient och grad 4 akut njurskada som kräver tillfällig dialys hos en annan patient. Båda biverkningarna var bland dem som var vanliga vid levertransplantation för alla indikationer. Inga postoperativa komplikationer kunde vara direkt relaterade till detta protokoll. Vi förväntar oss därför att utvalda patienter med lokalt avancerad icke-metastaserande iCCA som visar sjukdomsstabilitet före transplantation på neoadjuvant terapi kan dra nytta av levertransplantation.

Forskningsdesign och metoder:

Detta är en singelcenter fas II-studie. Patienter med lokalt avancerad inoperabel iCCA utan tecken på vaskulär invasion eller extrahepatisk sjukdom som har minst 6 månaders sjukdomsstabilitet eller regression på neoadjuvant systemisk terapi kommer att inkluderas. Berättigade patienter som också uppfyller centerspecifika medicinska kriterier för transplantationslistning kommer att listas i United Network of Organ Sharing (UNOS) nationella register. När ett slutgiltigt beslut om listning fattas kommer kandidaten att tilldelas ett ämnesnummer. Alla patienter kommer att få organerbjudanden enligt UNOS-bestämmelser. När en matchande donatorlever blir tillgänglig kommer inklusions- och uteslutningskriterierna att verifieras på nytt.