Трансплантация печени при внутрипеченочной холангиокарциноме

Значение исследования:

Холангиокарцинома, возникающая из эпителия желчных путей, может быть анатомически подразделена на дистальную, внутрипеченочную и внутрипеченочную подгруппы. iCCA является вторым наиболее распространенным первичным раком печени после гепатоцеллюлярной карциномы, с ростом заболеваемости, но без параллельных успехов в лечении или результатах лечения пациентов [1]. В настоящее время хирургическая резекция является единственным широко признанным потенциально излечивающим методом лечения iCCA; однако 5-летняя выживаемость при резектабельном заболевании составляет менее 25%.[2] Такая высокая смертность объясняется высокой частотой рецидивов опухоли. У двух третей пациентов, перенесших лечебную резекцию, наблюдаются послеоперационные рецидивы заболевания, чаще всего в остатке печени, затем в брюшине и брюшных лимфатических узлах [3-7]. Примерно 83% рецидивов возникают в течение первых 2 лет после резекции [8], что указывает на неадекватный местный контроль опухоли при резекции при этом высокоинфильтративном раке.

Трансплантация печени при внутрипеченочной холангиокарциноме:

Трансплантация печени ранее исследовалась при неоперабельном iCCA [9-11]; однако результаты были плохими по сравнению с многообещающими результатами для гепатоцеллюлярной карциномы: ОВ и RFS составляют 18–25% через 5 лет [12–14]; однако в большинстве исследований пациенты со случайным iCCA или iCCA, ошибочно диагностированные до трансплантации, оценивались как ГЦК. Таким образом, большинство центров считают, что iCCA является формальным противопоказанием к трансплантации печени.

Неоадъювантная терапия с последующей трансплантацией печени при перихилярной холангиокарциноме:

Как и в случае с iCCA, исходы трансплантации печени при перихилярной холангиокарциноме изначально были плохими; однако анализ базы данных United Network of Organ Sharing (UNOS) выявил значительное улучшение выживаемости у пациентов с перихилярной холангиокарциномой, получивших предтрансплантационную неоадъювантную системную терапию, по сравнению с пациентами, которым трансплантация была проведена по поводу возникшего заболевания [14]. Впоследствии в нескольких исследованиях [15-20] сообщалось об улучшении выживаемости при внутригрудной холангиокарциноме, подвергнутой неоадъювантной химиолучевой терапии с последующей трансплантацией печени. Многоцентровое исследование [15] показало 65% 5-летнюю выживаемость, таким образом, трансплантация печени стала предпочтительным методом лечения пациентов с местнораспространенным неоперабельным внутригрудным холангиокарциномой. Ответ на неоадъювантную терапию, вероятно, дает возможность отобрать пациентов с внутригрудной холангиокарциномой, которым может быть полезна трансплантация.

Неоадъювантная терапия с последующей трансплантацией печени при внутрипеченочной холангиокарциноме:

Опубликованная литература, посвященная трансплантации печени при iCCA, в основном ограничивается случайными или неправильно диагностированными опухолями, выявленными при патологии [21, 22], при этом большинство пациентов не получают неоадъювантную терапию. Ретроспективный анализ [18, 23], включивший небольшую группу пациентов, получавших неоадъювантную терапию, показал, что предтрансплантационная терапия, по-видимому, уменьшала рецидивы заболевания; однако в отчетах не проводится различие между внутригрудной холангиокарциномой и iCCA. В 2016 г. в многоцентровом международном ретроспективном исследовании [11] изучались результаты трансплантации печени у 48 пациентов с иХКА, не получавших неоадъювантную химиотерапию или локо-регионарную терапию. В этом исследовании 5-летняя выживаемость составила 65% для iCCA ≤2 см и 45% для более крупных поражений. Результаты выживаемости при местно-распространенной iCCA были хуже, но пациенты из этой серии были исключены, если они получали неоадъювантную терапию перед трансплантацией. Эффект неоадъювантной химиотерапии у пациентов с более крупными и мультифокальными опухолями остается в значительной степени неопределенным. В 2020 году в другом многоцентровом исследовании сравнивались результаты лечения пациентов с циррозом печени, перенесших трансплантацию или резекцию печени, у которых была iCCA или комбинированная гепатоцеллюлярно-холангиокарцинома (cHCC-CCA). В ретроспективном исследовании проанализировано в общей сложности 49 пациентов с LT и 26 пациентов с резекцией печени с циррозом печени и гистологически подтвержденным iCCA/cHCC-CCA ≤5 см. Результаты показали, что пациенты с трансплантированной печенью имели значительно меньшую частоту рецидивов опухоли (диаметр крупнейшего узла и дифференциация опухоли были независимыми прогностическими факторами) и имели значительно более высокую 5-летнюю выживаемость без рецидивов. Эффекты трансплантации печени могут принести пользу тщательно отобранным пациентам с циррозом печени и неоперабельными iCCA/cHCC-CCA со специфическими размерами опухолей [28]. Эти данные позволяют предположить, что трансплантация печени может быть жизнеспособным вариантом при небольших одиночных иККА при отсутствии предтрансплантационной терапии или только при локорегионарной терапии.

У части пациентов с iCCA наблюдался устойчивый ответ на неоадъювантную терапию, и было высказано предположение, что продолжительность ответа может быть подходящим суррогатным маркером для отбора пациентов для трансплантации печени. Совместным комитетом методиста и доктора медицинских наук Андерсона по совместной работе с холангиокарциномой было проведено недавнее проспективное исследование [24] у 6 пациентов с местно-распространенной неоперабельной иХКА без внепеченочных заболеваний или вовлечения сосудов. Пациентам, получавшим неоадъювантную системную химиотерапию с рентгенологической стабильностью или регрессом заболевания в течение как минимум 6 месяцев, была проведена трансплантация печени. Средняя продолжительность наблюдения после трансплантации составила 36 месяцев (диапазон 29–51). Частота выживаемости составила 100% (95% доверительный интервал [ДИ]; 100–100) через 1 год, 83,3% (95% ДИ; 27,3–97,5) через 3 года и 83,3% (95% ДИ; 27·3–97·5) через 5 лет. У трех пациентов развился посттрансплантационный рецидив в среднем через 7,6 месяцев с 50% (95% ДИ; 11,1-80,4) RFS через 1, 3 и 5 лет. С момента публикации трансплантация была проведена еще 5 пациентам, и за всеми пациентами наблюдали еще 24 месяца. Более поздние данные указывают на 5-летнюю ОВ 79,5% и RFS 42,4%. Рецидивы в 4 из 5 случаев произошли в течение 12 месяцев после трансплантации. Ретроспективная оценка изображений перед трансплантацией продемонстрировала наличие внепеченочных заболеваний перед трансплантацией. Более тщательный отбор пациентов, такой как добавление ПЭТ-КТ, вероятно, позволит избежать раннего рецидива у большинства пациентов. Сообщалось о нежелательных явлениях, включая послеоперационную илеус 3-й степени у одного пациента и острое повреждение почек 4-й степени, требующее временного диализа у другого пациента. Оба нежелательных явления были среди тех, которые часто наблюдались при трансплантации печени по любым показаниям. Никакие послеоперационные осложнения не могли быть напрямую связаны с этим протоколом. Таким образом, мы ожидаем, что трансплантация печени может принести пользу избранным пациентам с местно-распространенным неметастатическим iCCA, у которых наблюдается предтрансплантационная стабильность заболевания на неоадъювантной терапии.

Дизайн и методы исследования:

Это одноцентровое исследование фазы II. В исследование будут включены пациенты с местно-распространенным неоперабельным iCCA без признаков сосудистой инвазии или внепеченочного заболевания, у которых наблюдается по крайней мере 6-месячная стабильность или регресс заболевания на фоне неоадъювантной системной терапии. Подходящие пациенты, которые также соответствуют медицинским критериям, специфичным для центра, для включения в список трансплантатов, будут внесены в национальный реестр Объединенной сети обмена органами (UNOS). Когда будет принято окончательное решение о включении в список, кандидату будет присвоен идентификационный номер субъекта. Все пациенты получат предложения по органам в соответствии с правилами UNOS. Когда появится подходящая донорская печень, критерии включения и исключения будут проверены повторно.