Transplante de fígado em colangiocarcinoma intra-hepático

Significância da pesquisa:

O colangiocarcinoma, que surge do epitélio biliar, pode ser subdividido anatomicamente em subgrupos distal, hilar e intra-hepático. O iCCA constitui o segundo câncer primário de fígado mais comum depois do carcinoma hepatocelular, com uma incidência crescente, mas sem avanços paralelos no tratamento ou na evolução do paciente [1]. Hoje em dia, a ressecção cirúrgica é a única terapia potencialmente curativa amplamente aceita para iCCA; entretanto, as taxas de sobrevida em 5 anos para doença ressecável são inferiores a 25%.[2] Essa alta mortalidade é atribuída à alta recorrência tumoral. Dois terços dos pacientes submetidos à ressecção com intenção curativa sofrem de recorrência pós-operatória da doença, mais comumente no fígado remanescente, seguido pelo peritônio e linfonodos abdominais [3-7]. Aproximadamente, 83% das recorrências ocorrem nos primeiros 2 anos após a ressecção [8], sugerindo controle local inadequado do tumor com ressecção neste câncer altamente infiltrativo.

Transplante de fígado para colangiocarcinoma intra-hepático:

O transplante de fígado foi previamente investigado para iCCA irressecável[9-11]; no entanto, os resultados foram fracos em comparação com os resultados promissores para o carcinoma hepatocelular, com 18-25% de OS e RFS após 5 anos [12-14]; no entanto, a maioria dos estudos avaliou pacientes com iCCA incidental ou iCCA diagnosticados erroneamente antes do transplante como CHC. Assim, o iCCA é considerado pela maioria dos centros como uma contraindicação formal ao transplante de fígado.

Terapia neoadjuvante com subsequente transplante de fígado para colangiocarcinoma peri-hilar:

Semelhante ao iCCA, os resultados do transplante de fígado para colangiocarcinoma peri-hilar foram inicialmente ruins; no entanto, uma análise do banco de dados da United Network of Organ Sharing (UNOS) encontrou um benefício significativo de sobrevida para pacientes com colangiocarcinoma peri-hilar que receberam terapia sistêmica neoadjuvante pré-transplante em comparação com pacientes que foram transplantados devido à doença incidente [14]. Posteriormente, vários estudos [15-20] relataram melhora na sobrevida do colangiocarcinoma hilar tratado com quimiorradiação neoadjuvante seguida de transplante de fígado. Um estudo multicêntrico[15] relatou uma taxa de sobrevida de 65% em 5 anos, portanto o transplante de fígado tornou-se o tratamento preferido para pacientes com colangiocarcinoma hilar irressecável localmente avançado. A resposta à terapia neoadjuvante provavelmente oferece um meio de selecionar pacientes com colangiocarcinoma hilar que possam se beneficiar do transplante.

Terapia neoadjuvante com subsequente transplante de fígado para colangiocarcinoma intra-hepático:

A literatura publicada sobre transplante de fígado para iCCA limita-se principalmente a tumores incidentais ou mal diagnosticados identificados na patologia [21, 22], com a maioria dos pacientes não recebendo terapia neoadjuvante. A análise retrospectiva [18, 23] incluiu uma pequena coorte de pacientes que receberam terapia neoadjuvante e mostrou que a terapia pré-transplante pareceu diminuir a recorrência da doença; no entanto, os relatórios não distinguiram entre colangiocarcinoma hilar e iCCA. Em 2016, um estudo multicêntrico, internacional e retrospectivo [11] investigou os resultados do transplante de fígado em 48 pacientes com iCCA que não haviam recebido quimioterapia neoadjuvante ou terapia loco-regional. Nesse estudo, a SG em 5 anos foi de 65% para iCCA ≤2 cm e 45% para lesões avançadas maiores. Os resultados de sobrevivência para iCCA localmente avançado foram piores, mas os pacientes desta série foram excluídos se recebessem terapia neoadjuvante pré-transplante. O efeito da quimioterapia neoadjuvante em pacientes com tumores maiores e multifocais permanece em grande parte indefinido. Em 2020, outro estudo multicêntrico comparou os resultados de pacientes com cirrose submetidos a transplante hepático ou ressecção hepática que apresentavam iCCA ou colangiocarcinoma hepatocelular combinado (cHCC-CCA). O estudo retrospectivo analisou um total de 49 pacientes com LT e 26 pacientes com ressecção hepática com cirrose e iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm confirmados histologicamente. Os resultados sugeriram que os pacientes transplantados de fígado tiveram uma recorrência tumoral significativamente menor (o diâmetro do maior nódulo e a diferenciação tumoral foram independentemente preditivos) e tiveram uma sobrevida livre de recorrência significativamente maior em 5 anos. Os efeitos do transplante de fígado podem proporcionar um benefício para pacientes altamente selecionados com cirrose e iCCA/cHCC-CCA irressecável com dimensões específicas de tumores [28]. Esses achados sugerem que o transplante de fígado pode ser uma opção viável para iCCA pequenos e solitários, na ausência de terapia pré-transplante ou apenas com terapia locorregional.

Um subconjunto de pacientes com iCCA apresenta resposta sustentada à terapia neoadjuvante, e foi postulado que a duração da resposta pode ser um marcador substituto apropriado para a seleção de pacientes para transplante de fígado. Através do Methodist-MD Anderson Joint Cholangiocarcinoma Collaborative Committee, foi realizada uma recente série de casos prospectivos [24] de 6 pacientes com iCCA irressecável localmente avançado, sem doença extra-hepática ou envolvimento vascular. Pacientes tratados com quimioterapia sistêmica neoadjuvante com estabilidade ou regressão radiográfica mínima de 6 meses receberam transplante de fígado. A duração média do acompanhamento pós-transplante foi de 36 meses (variação; 29-51). A taxa de SG foi de 100% (intervalo de confiança [IC] de 95%; 100-100) em 1 ano, 83,3% (IC de 95%; 27,3-97,5) em 3 anos e 83,3% (IC 95%; 27,3-97,5) aos 5 anos. Três pacientes desenvolveram recorrência pós-transplante em uma mediana de 7,6 meses com 50% (IC 95%; 11,1-80,4) de RFS em 1, 3 e 5 anos. Desde a publicação, mais 5 pacientes foram transplantados e todos os pacientes foram acompanhados por mais 24 meses. Dados mais recentes indicam uma OS de 5 anos de 79,5% com RFS de 42,4%. Da recorrência, 4 de 5 ocorreram dentro de 12 meses após o transplante. A avaliação retrospectiva da imaginação pré-transplante demonstrou evidência de doença extra-hepática pré-transplante. Uma seleção mais cuidadosa dos pacientes, como a adição de uma tomografia PET, provavelmente evitaria a recorrência precoce na maioria dos pacientes. Foram relatados eventos adversos, incluindo íleo pós-operatório de grau 3 em um paciente e lesão renal aguda de grau 4 necessitando de diálise temporária em outro paciente. Ambos os eventos adversos estavam entre aqueles que ocorrem comumente com o transplante de fígado para qualquer indicação. Nenhuma complicação pós-operatória pode estar diretamente relacionada a este protocolo. Nós, portanto, prevemos que pacientes selecionados com iCCA não metastático localmente avançado que apresentam estabilidade da doença pré-transplante na terapia neoadjuvante possam se beneficiar do transplante de fígado.

Desenho e Métodos de Pesquisa:

Este é um estudo de fase II unicêntrico. Serão inscritos pacientes com iCCA irressecável localmente avançado, sem evidência de invasão vascular ou doença extra-hepática, que tenham pelo menos 6 meses de estabilidade da doença ou regressão na terapia sistêmica neoadjuvante. Os pacientes elegíveis que também atendam aos critérios médicos específicos do centro para listagem de transplante serão listados no registro nacional da United Network of Organ Sharing (UNOS). Quando for tomada a decisão final de inscrição, será atribuído ao candidato um número de identificação de sujeito. Todos os pacientes receberão ofertas de órgãos de acordo com os regulamentos da UNOS. Quando um fígado de doador compatível estiver disponível, os critérios de inclusão e exclusão serão verificados novamente.