Levertransplantation ved intrahepatisk cholangiocarcinom

Forskningsmæssig betydning:

Cholangiocarcinom, som opstår fra galdeepitel, kan anatomisk opdeles i distale, hilar og intrahepatiske undergrupper. iCCA udgør den næsthyppigste primære leverkræft efter hepatocellulært karcinom, med en stigende forekomst, men uden parallelle fremskridt i behandling eller patientresultat [1]. I dag er kirurgisk resektion den eneste bredt accepterede potentielt helbredende terapi for iCCA; dog er 5-års overlevelsesrater for resektabel sygdom mindre end 25 %[2] Denne høje dødelighed tilskrives høj tumorgentagelse. To tredjedele af patienterne, som gennemgår kurativ resektion, lider af postoperativ sygdomsrecidiv, oftest i den resterende lever, efterfulgt af bughinden og abdominale lymfeknuder [3-7]. Cirka 83% af recidiverne forekommer inden for de første 2 år efter resektion [8], hvilket tyder på utilstrækkelig lokal tumorkontrol med resektion i denne stærkt infiltrative cancer.

Levertransplantation for intrahepatisk kolangiocarcinom:

Levertransplantation er tidligere blevet undersøgt for ikke-operabel iCCA[9-11]; resultaterne har imidlertid været dårlige sammenlignet med de lovende resultater for hepatocellulært karcinom med 18-25% OS og RFS efter 5 år [12-14]; dog evaluerede de fleste undersøgelser patienter med enten tilfældig iCCA eller iCCA fejldiagnosticeret før transplantation som HCC. Derfor anses iCCA af de fleste centre for at være en formel kontraindikation til levertransplantation.

Neoadjuverende behandling med efterfølgende levertransplantation for perihilært kolangiocarcinom:

Svarende til iCCA var levertransplantationsresultater for perihilært kolangiocarcinom oprindeligt dårlige; imidlertid fandt en analyse af United Network of Organ Sharing (UNOS)-databasen en signifikant overlevelsesfordel for patienter med perihilært kolangiocarcinom, som modtog præ-transplantation neoadjuverende systemisk terapi sammenlignet med patienter, der transplanterede for hændelig sygdom [14]. Efterfølgende rapporterede adskillige undersøgelser [15-20] forbedret overlevelse for hilar cholangiocarcinom behandlet med neoadjuverende kemoradiation efterfulgt af levertransplantation. En multicenterundersøgelse[15] rapporterede en 5-års overlevelsesrate på 65 %, og levertransplantation er således blevet den foretrukne behandling for patienter med lokalt fremskreden inoperabel hilar cholangiocarcinom. Respons på neoadjuverende terapi tilbyder sandsynligvis et middel til at udvælge patienter med hilar kolangiocarcinom, som kan have gavn af transplantation.

Neoadjuverende behandling med efterfølgende levertransplantation for intrahepatisk kolangiocarcinom:

Den publicerede litteratur vedrørende levertransplantation for iCCA er for det meste begrænset til tilfældige eller fejldiagnosticerede tumorer identificeret på patologi [21, 22], hvor de fleste patienter ikke modtager neoadjuverende terapi. Retrospektiv analyse [18, 23] inkluderede en lille kohorte af patienter, der modtog neoadjuverende terapi, viste, at præ-transplantationsterapi så ud til at mindske tilbagefald af sygdom; rapporter skelnede imidlertid ikke mellem hilar cholangiocarcinoma og iCCA. I 2016 undersøgte et multicenter, internationalt retrospektivt studie [11] resultaterne af levertransplantation hos 48 iCCA-patienter, som ikke havde modtaget neoadjuverende kemoterapi eller lokoregional terapi. I denne undersøgelse var 5-årig OS 65 % for iCCA ≤2 cm og 45 % for fremskredne større læsioner. Overlevelsesresultater for lokalt fremskreden iCCA var værre, men patienter i denne serie blev udelukket, hvis de modtog præ-transplantation neoadjuverende terapi. Effekten af ​​neoadjuverende kemoterapi hos patienter med større og multifokale tumorer forbliver stort set udefineret. I 2020 sammenlignede en anden multicenterundersøgelse resultaterne af patienter med cirrhose, der gennemgår levertransplantation eller leverresektion, som havde iCCA eller kombineret hepatocellulært-cholangiocarcinom (cHCC-CCA). Den retrospektive undersøgelse analyserede i alt 49 LT og 26 leverresekerede patienter med cirrhose og histologisk bekræftet iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm. Resultater antydede, at levertransplanterede patienter havde et signifikant lavere tumortilbagefald (diameteren af ​​største knude og tumordifferentiering var uafhængigt forudsigende) og havde en signifikant højere 5-års tilbagefaldsfri overlevelse. Virkningerne af levertransplantation kan give en fordel for højt udvalgte patienter med skrumpelever og ikke-operabelt iCCA/cHCC-CCA med specifikke tumordimensioner [28]. Disse fund tyder på, at levertransplantation kan være en levedygtig mulighed for små, ensomme iCCA i fravær af præ-transplantationsterapi eller med lokoregional terapi alene.

En undergruppe af patienter med iCCA oplever vedvarende respons på neoadjuverende terapi, og det er blevet postuleret, at responsvarighed kan være en passende surrogatmarkør for udvælgelsen af ​​patienter til levertransplantation. Gennem Methodist-MD Anderson Joint Cholangiocarcinoma Collaborative Committee blev en nylig prospektiv case-serie [24] af 6 patienter med lokalt fremskreden inoperabel iCCA uden ekstrahepatisk sygdom eller vaskulær involvering udført. Patienter behandlet med neoadjuverende systemisk kemoterapi med minimum 6 måneders radiografisk sygdomsstabilitet eller regression modtog levertransplantation. Den mediane post-transplantation opfølgningsvarighed var 36 måneder (interval; 29-51). OS-raten var 100 % (95 % konfidensinterval [CI]; 100-100) efter 1 år, 83,3 % (95 % CI; 27,3-97,5) efter 3 år og 83,3 % (95 % CI; 27·3-97·5) efter 5 år. Tre patienter udviklede et tilbagefald efter transplantation ved en median på 7,6 måneder med 50 % (95 % CI; 11,1-80,4) RFS efter 1-, 3- og 5-år. Siden offentliggørelsen er yderligere 5 patienter blevet transplanteret, og alle patienter er blevet fulgt i yderligere 24 måneder. Nyere data indikerer et 5-årigt OS på 79,5 % med RFS på 42,4 %. Af recidiv forekom 4 af 5 inden for 12 måneder efter transplantationen. Retrospektiv evaluering af præ-transplantations-imagination viste tegn på præ-transplantation ekstrahepatisk sygdom. Mere omhyggelig patientudvælgelse, såsom tilføjelse af en PET CT-scanning, ville sandsynligvis undgå tidligt tilbagefald hos de fleste patienter. Bivirkninger er blevet rapporteret, herunder grad 3 postoperativ ileus hos én patient og grad 4 akut nyreskade, der kræver midlertidig dialyse hos en anden patient. Begge bivirkninger var blandt dem, der var almindeligt forekommende ved levertransplantation for enhver indikation. Ingen postoperative komplikationer kunne være direkte relateret til denne protokol. Vi forventer derfor, at udvalgte patienter med lokalt fremskreden ikke-metastatisk iCCA, som viser præ-transplantation sygdomsstabilitet på neoadjuverende terapi, kan have gavn af levertransplantation.

Forskningsdesign og metoder:

Dette er et enkeltcenter fase II-studie. Patienter med lokalt fremskreden inoperabel iCCA uden tegn på vaskulær invasion eller ekstrahepatisk sygdom, som har mindst 6 måneders sygdomsstabilitet eller regression på neoadjuverende systemisk terapi, vil blive inkluderet. Kvalificerede patienter, der også opfylder centerspecifikke medicinske kriterier for transplantationsliste, vil blive opført i United Network of Organ Sharing (UNOS) nationale register. Når der er truffet endelig beslutning om at opstille, vil kandidaten få tildelt et emneidentifikationsnummer. Alle patienter vil modtage organtilbud i henhold til UNOS regler. Når en matchende donorlever bliver tilgængelig, vil inklusions- og eksklusionskriterierne blive genverificeret.