Levertransplantasjon ved intrahepatisk kolangiokarsinom

Forskningsbetydning:

Cholangiokarsinom, som oppstår fra galleepitel, kan anatomisk deles inn i distale, hilare og intrahepatiske undergrupper. iCCA utgjør den nest vanligste primære leverkreften etter hepatocellulært karsinom, med økende forekomst, men uten parallelle fremskritt i behandling eller pasientresultat [1]. I dag er kirurgisk reseksjon den eneste allment aksepterte potensielt kurative behandlingen for iCCA; Imidlertid er 5-års overlevelsesrater for resektabel sykdom mindre enn 25 % [2] Denne høye dødeligheten tilskrives høyt tumorresidiv. To tredjedeler av pasientene som gjennomgår kurativ reseksjon, lider av postoperativ sykdomsresidiv, oftest i restlever, etterfulgt av peritoneum og abdominale lymfeknuter [3-7]. Omtrent 83 % av residivene skjer i løpet av de første 2 årene etter reseksjon [8], noe som tyder på utilstrekkelig lokal svulstkontroll med reseksjon i denne svært infiltrative kreften.

Levertransplantasjon for intrahepatisk kolangiokarsinom:

Levertransplantasjon har tidligere blitt undersøkt for ikke-opererbar iCCA[9-11]; imidlertid har resultatene vært dårlige sammenlignet med de lovende resultatene for hepatocellulært karsinom, med 18-25 % OS og RFS etter 5 år [12-14]; Imidlertid evaluerte de fleste studiene pasienter med enten tilfeldig iCCA eller iCCA feildiagnostisert før transplantasjon som HCC. Derfor anses iCCA av de fleste sentre for å være en formell kontraindikasjon mot levertransplantasjon.

Neoadjuvant terapi med påfølgende levertransplantasjon for perihilært kolangiokarsinom:

I likhet med iCCA var levertransplantasjonsresultater for perihilært kolangiokarsinom i utgangspunktet dårlige; Imidlertid fant en analyse av United Network of Organ Sharing (UNOS)-databasen en betydelig overlevelsesfordel for pasienter med perihilært kolangiokarsinom som mottok pre-transplantasjon neoadjuvant systemisk terapi sammenlignet med pasienter som transplanterte for tilfeldig sykdom [14]. Deretter rapporterte flere studier [15-20] forbedret overlevelse for hilar kolangiokarsinom behandlet med neoadjuvant kjemoradiasjon etterfulgt av levertransplantasjon. En multisenterstudie[15] rapporterte 65 % 5-års overlevelsesrate, og levertransplantasjon har dermed blitt den foretrukne behandlingen for pasienter med lokalt avansert ikke-opererbart hilar kolangiokarsinom. Respons på neoadjuvant terapi gir sannsynligvis et middel til å velge ut pasienter med hilar kolangiokarsinom som kan ha nytte av transplantasjon.

Neoadjuvant terapi med påfølgende levertransplantasjon for intrahepatisk kolangiokarsinom:

Den publiserte litteraturen om levertransplantasjon for iCCA er stort sett begrenset til tilfeldige eller feildiagnostiserte svulster identifisert på patologi [21, 22], med de fleste pasienter som ikke får neoadjuvant terapi. Retrospektiv analyse [18, 23] inkluderte en liten gruppe pasienter som fikk neoadjuvant terapi, viste at pre-transplantasjonsterapi så ut til å redusere tilbakefall av sykdommen; rapporter skilte imidlertid ikke mellom hilar kolangiokarsinom og iCCA. I 2016 undersøkte en multisenter, internasjonal, retrospektiv studie [11] resultater av levertransplantasjon hos 48 iCCA-pasienter som ikke hadde fått neoadjuvant kjemoterapi eller lokoregional terapi. I den studien var 5-års OS 65 % for iCCA ≤2 cm og 45 % for avanserte større lesjoner. Overlevelsesresultater for lokalt avansert iCCA var dårligere, men pasienter i denne serien ble ekskludert hvis de fikk pre-transplantasjon neoadjuvant terapi. Effekten av neoadjuvant kjemoterapi hos pasienter med større og multifokale svulster forblir stort sett udefinert. I 2020 sammenlignet en annen multisenterstudie resultatene av pasienter med cirrhose som gjennomgikk levertransplantasjon eller leverreseksjon som hadde iCCA eller kombinert hepatocellulært-cholangiocarcinoma (cHCC-CCA). Den retrospektive studien analyserte totalt 49 LT og 26 leverreseksjonerte pasienter med cirrhose og histologisk bekreftet iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm. Resultatene antydet at levertransplanterte pasienter hadde en signifikant lavere tumorresidiv (diameter på største knute og tumordifferensiering var uavhengig prediktive) og hadde en signifikant høyere 5-års residivfri overlevelse. Effektene av levertransplantasjon kan gi en fordel for høyt utvalgte pasienter med skrumplever og ikke-opererbar iCCA/cHCC-CCA med spesifikke tumordimensjoner [28]. Disse funnene antyder at levertransplantasjon kan være et levedyktig alternativ for små, ensomme iCCA i fravær av pre-transplantasjonsterapi eller med lokoregional terapi alene.

En undergruppe av pasienter med iCCA opplever vedvarende respons på neoadjuvant terapi, og det har blitt postulert at responsvarighet kan være en passende surrogatmarkør for valg av pasienter for levertransplantasjon. Gjennom Methodist-MD Anderson Joint Cholangiocarcinoma Collaborative Committee ble en nylig prospektiv case-serie [24] av 6 pasienter med lokalt avansert inoperabel iCCA uten ekstrahepatisk sykdom eller vaskulær involvering utført. Pasienter behandlet med neoadjuvant systemisk kjemoterapi med minimum 6 måneders radiografisk sykdomsstabilitet eller regresjon fikk levertransplantasjon. Median oppfølgingsvarighet etter transplantasjon var 36 måneder (område; 29-51). OS-raten var 100 % (95 % konfidensintervall [KI]; 100–100) etter 1 år, 83·3 % (95 % KI; 27·3-97·5) etter 3 år og 83·3 % (95 % KI; 27·3-97·5) ved 5 år. Tre pasienter utviklet tilbakefall etter transplantasjon ved en median på 7,6 måneder med 50 % (95 % KI; 11,1-80,4) RFS ved 1-, 3- og 5-år. Siden publisering har ytterligere 5 pasienter blitt transplantert, og alle pasienter har blitt fulgt i ytterligere 24 måneder. Nyere data indikerer et 5-års OS på 79,5 % med RFS på 42,4 %. Ved tilbakefall skjedde 4 av 5 innen 12 måneder etter transplantasjon. Retrospektiv evaluering av forestillingen før transplantasjon viste bevis på ekstrahepatisk sykdom før transplantasjon. Mer nøye utvelgelse av pasienter, for eksempel tillegg av en PET CT-skanning, vil sannsynligvis unngå tidlig tilbakefall hos de fleste pasienter. Bivirkninger er rapportert inkludert grad 3 postoperativ ileus hos én pasient og grad 4 akutt nyreskade som krever midlertidig dialyse hos en annen pasient. Begge bivirkningene var blant de som ofte forekommer ved levertransplantasjon for enhver indikasjon. Ingen postoperative komplikasjoner kunne være direkte relatert til denne protokollen. Vi forventer derfor at utvalgte pasienter med lokalt avansert ikke-metastatisk iCCA som viser pre-transplantasjon sykdomsstabilitet på neoadjuvant terapi kan ha nytte av levertransplantasjon.

Forskningsdesign og metoder:

Dette er en enkeltsenter fase II studie. Pasienter med lokalt avansert ikke-opererbar iCCA uten tegn på vaskulær invasjon eller ekstrahepatisk sykdom som har minst 6 måneders sykdomsstabilitet eller regresjon på neoadjuvant systemisk terapi, vil bli registrert. Kvalifiserte pasienter som også oppfyller senterspesifikke medisinske kriterier for transplantasjonsliste vil bli oppført i United Network of Organ Sharing (UNOS) nasjonale register. Når det er tatt endelig beslutning om å liste opp, vil kandidaten bli tildelt et fagidentifikasjonsnummer. Alle pasienter vil motta organtilbud i henhold til UNOS regelverk. Når en matchende donorlever blir tilgjengelig, vil inklusjons- og eksklusjonskriteriene bli verifisert på nytt.