Trapianto di fegato nel colangiocarcinoma intraepatico

Significato della ricerca:

Il colangiocarcinoma, che origina dall'epitelio biliare, può essere anatomicamente suddiviso in sottogruppi distale, ilare e intraepatico. L’iCCA costituisce il secondo tumore epatico primario più comune dopo il carcinoma epatocellulare, con un’incidenza in aumento ma senza progressi paralleli nel trattamento o nell’esito dei pazienti [1]. Al giorno d'oggi, la resezione chirurgica è l'unica terapia potenzialmente curativa ampiamente accettata per l'iCCA; tuttavia, i tassi di sopravvivenza a 5 anni per la malattia resecabile sono inferiori al 25%.[2] Questa elevata mortalità è attribuita all’elevata recidiva del tumore. Due terzi dei pazienti sottoposti a resezione con intento curativo soffrono di recidiva della malattia postoperatoria, più comunemente nel fegato residuo, seguito dal peritoneo e dai linfonodi addominali [3-7]. Circa l'83% delle recidive si verifica entro i primi 2 anni dopo la resezione [8], suggerendo un controllo locale inadeguato del tumore con la resezione in questo cancro altamente infiltrativo.

Trapianto di fegato per colangiocarcinoma intraepatico:

Il trapianto di fegato è stato precedentemente studiato per iCCA non resecabili[9-11]; tuttavia, i risultati sono stati scarsi rispetto ai risultati promettenti per il carcinoma epatocellulare, con OS e RFS del 18-25% dopo 5 anni [12-14]; tuttavia, la maggior parte degli studi ha valutato pazienti con iCCA incidentale o con iCCA erroneamente diagnosticato prima del trapianto come HCC. Pertanto, l’iCCA è considerato dalla maggior parte dei centri una controindicazione formale al trapianto di fegato.

Terapia neoadiuvante con successivo trapianto di fegato per colangiocarcinoma perilare:

Analogamente all'iCCA, i risultati del trapianto di fegato per il colangiocarcinoma perilare erano inizialmente scarsi; tuttavia, un'analisi del database United Network of Organ Sharing (UNOS) ha rilevato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti con colangiocarcinoma perilare che hanno ricevuto terapia sistemica neoadiuvante pre-trapianto rispetto ai pazienti che hanno effettuato il trapianto per malattia incidente [14]. Successivamente, diversi studi [15-20] hanno riportato un miglioramento della sopravvivenza per il colangiocarcinoma ilare trattato con chemioradioterapia neoadiuvante seguita da trapianto di fegato. Uno studio multicentrico[15] ha riportato un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 65%, pertanto il trapianto di fegato è diventato il trattamento preferito per i pazienti con colangiocarcinoma ilare non resecabile localmente avanzato. La risposta alla terapia neoadiuvante offre probabilmente un mezzo per selezionare i pazienti con colangiocarcinoma ilare che potrebbero trarre beneficio dal trapianto.

Terapia neoadiuvante con successivo trapianto di fegato per colangiocarcinoma intraepatico:

La letteratura pubblicata riguardante il trapianto di fegato per iCCA è per lo più limitata a tumori incidentali o diagnosticati erroneamente identificati sulla patologia [21, 22], con la maggior parte dei pazienti che non ricevono terapia neoadiuvante. L'analisi retrospettiva [18, 23] ha incluso una piccola coorte di pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante e ha dimostrato che la terapia pre-trapianto sembrava ridurre la recidiva della malattia; tuttavia, i rapporti non hanno fatto distinzione tra colangiocarcinoma ilare e iCCA. Nel 2016, uno studio retrospettivo multicentrico, internazionale [11] ha studiato gli esiti del trapianto di fegato in 48 pazienti iCCA che non avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante o terapia loco-regionale. In quello studio, l’OS a 5 anni era del 65% per iCCA ≤2 cm e del 45% per lesioni avanzate più grandi. Gli esiti di sopravvivenza per iCCA localmente avanzato erano peggiori, ma i pazienti di questa serie sono stati esclusi se avevano ricevuto terapia neoadiuvante pre-trapianto. L’effetto della chemioterapia neoadiuvante nei pazienti con tumori più grandi e multifocali rimane in gran parte indefinito. Nel 2020, un altro studio multicentrico ha confrontato gli esiti di pazienti con cirrosi sottoposti a trapianto di fegato o resezione epatica che avevano iCCA o colangiocarcinoma epatocellulare combinato (cHCC-CCA). Lo studio retrospettivo ha analizzato un totale di 49 LT e 26 pazienti sottoposti a resezione epatica con cirrosi e iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm confermati istologicamente. I risultati hanno suggerito che i pazienti trapiantati di fegato avevano una recidiva del tumore significativamente più bassa (il diametro del nodulo più grande e la differenziazione del tumore erano predittivi indipendenti) e avevano una sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni significativamente più alta. Gli effetti del trapianto di fegato possono fornire un beneficio per pazienti altamente selezionati con cirrosi e iCCA/cHCC-CCA non resecabile con dimensioni tumorali specifiche [28]. Questi risultati suggeriscono che il trapianto di fegato potrebbe essere un’opzione praticabile per iCCA piccoli e solitari in assenza di terapia pre-trapianto o con la sola terapia locoregionale.

Un sottogruppo di pazienti con iCCA ha manifestato una risposta sostenuta alla terapia neoadiuvante ed è stato ipotizzato che la durata della risposta potrebbe essere un indicatore surrogato appropriato per la selezione dei pazienti per il trapianto di fegato. Attraverso il comitato collaborativo congiunto del colangiocarcinoma metodista-MD Anderson, è stata eseguita una recente serie di casi prospettici [24] di 6 pazienti con iCCA localmente avanzato non resecabile senza malattia extraepatica o coinvolgimento vascolare. I pazienti trattati con chemioterapia sistemica neoadiuvante con stabilità o regressione radiografica della malattia per un minimo di 6 mesi sono stati sottoposti a trapianto di fegato. La durata mediana del follow-up post-trapianto è stata di 36 mesi (range: 29-51). Il tasso di OS è stato del 100% (intervallo di confidenza [CI] al 95%; 100-100) a 1 anno, 83,3% (IC al 95%; 27,3-97,5) a 3 anni e 83,3% (IC al 95%; 27,3-97,5) a 5 anni. Tre pazienti hanno sviluppato una recidiva post-trapianto ad una media di 7,6 mesi con un RFS del 50% (95% CI; 11,1-80,4) a 1, 3 e 5 anni. Dalla pubblicazione, altri 5 pazienti sono stati trapiantati e tutti i pazienti sono stati seguiti per altri 24 mesi. Dati più recenti indicano un'OS a 5 anni del 79,5% con un RFS del 42,4%. Di recidiva, 4 su 5 si sono verificate entro 12 mesi dal trapianto. La valutazione retrospettiva dell'imaging pre-trapianto ha dimostrato evidenza di malattia extraepatica pre-trapianto. Una selezione più attenta dei pazienti, come l'aggiunta di una PET-TC, probabilmente eviterebbe la recidiva precoce nella maggior parte dei pazienti. Sono stati segnalati eventi avversi tra cui ileo postoperatorio di grado 3 in un paziente e danno renale acuto di grado 4 che ha richiesto dialisi temporanea in un altro paziente. Entrambi gli eventi avversi rientravano tra quelli comunemente riscontrati nel trapianto di fegato per qualsiasi indicazione. Nessuna complicanza postoperatoria potrebbe essere direttamente correlata a questo protocollo. Pertanto, prevediamo che pazienti selezionati con iCCA non metastatico localmente avanzato che mostrano stabilità della malattia pre-trapianto con terapia neoadiuvante potrebbero trarre beneficio dal trapianto di fegato.

Progettazione e metodi di ricerca:

Questo è uno studio di fase II a centro singolo. Verranno arruolati pazienti con iCCA localmente avanzato non resecabile senza evidenza di invasione vascolare o malattia extraepatica che hanno almeno 6 mesi di stabilità o regressione della malattia con terapia sistemica neoadiuvante. I pazienti idonei che soddisfano anche i criteri medici specifici del centro per l'elenco dei trapianti saranno elencati nel registro nazionale della United Network of Organ Sharing (UNOS). Al momento della decisione definitiva di inserimento nella lista, al candidato verrà assegnato un numero identificativo del soggetto. Tutti i pazienti riceveranno offerte di organi secondo le normative UNOS. Quando sarà disponibile un fegato da donatore compatibile, i criteri di inclusione ed esclusione verranno nuovamente verificati.