Transplantacja wątroby w raku dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych

Znaczenie badawcze:

Raka dróg żółciowych, który wywodzi się z nabłonka dróg żółciowych, można anatomicznie podzielić na podgrupy dystalne, wnękowe i wewnątrzwątrobowe. iCCA jest drugim po raku wątrobowokomórkowym najczęstszym pierwotnym rakiem wątroby, charakteryzującym się rosnącą częstością występowania, lecz bez równoczesnego postępu w leczeniu i wynikach leczenia [1]. Obecnie resekcja chirurgiczna jest jedyną powszechnie akceptowaną, potencjalnie wyleczalną metodą leczenia iCCA; jednakże wskaźniki przeżycia 5-letniego w przypadku choroby resekcyjnej wynoszą mniej niż 25%.[2] Tak wysoką śmiertelność przypisuje się dużej liczbie nawrotów nowotworu. U 2/3 pacjentów poddawanych resekcji w celu wyleczenia dochodzi do nawrotu choroby pooperacyjnej, najczęściej w pozostałej wątrobie, a następnie w otrzewnej i brzusznych węzłach chłonnych [3-7]. Około 83% nawrotów występuje w ciągu pierwszych 2 lat po resekcji [8], co sugeruje niewystarczającą kontrolę miejscową guza za pomocą resekcji w tym wysoce naciekającym raku.

Przeszczep wątroby z powodu wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych:

Przeszczep wątroby był już badany pod kątem nieresekcyjnego iCCA [9-11]; jednakże wyniki były słabe w porównaniu z obiecującymi wynikami w przypadku raka wątrobowokomórkowego, z 18–25% OS i RFS po 5 latach [12–14]; jednakże w większości badań oceniano pacjentów z przypadkowym iCCA lub iCCA błędnie zdiagnozowanym przed przeszczepieniem jako HCC. Dlatego iCCA jest przez większość ośrodków uważana za formalne przeciwwskazanie do przeszczepienia wątroby.

Terapia neoadjuwantowa z późniejszym przeszczepieniem wątroby z powodu raka dróg żółciowych okołownękowych:

Podobnie jak w przypadku iCCA, wyniki przeszczepienia wątroby w przypadku raka dróg żółciowych okołownękowych były początkowo słabe; Jednakże analiza bazy danych United Network of Organ Sharing (UNOS) wykazała znaczącą poprawę w zakresie przeżycia pacjentów z rakiem dróg żółciowych okołownękowych, którzy otrzymali systemową terapię neoadjuwantową przed przeszczepem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali przeszczep z powodu incydentalnej choroby [14]. Następnie w kilku badaniach [15-20] odnotowano poprawę przeżycia chorych na raka dróg żółciowych wnęki leczonych neoadjuwantową chemioradioterapią, a następnie przeszczepieniem wątroby. W wieloośrodkowym badaniu [15] wykazano, że 5-letnie przeżycie wynosi 65%, dlatego też przeszczep wątroby stał się preferowaną metodą leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym rakiem dróg żółciowych wnęki. Odpowiedź na terapię neoadjuwantową prawdopodobnie umożliwia selekcję pacjentów z rakiem dróg żółciowych wnęki, którzy mogliby odnieść korzyść z przeszczepienia.

Leczenie neoadjuwantowe z późniejszym przeszczepieniem wątroby w przypadku wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych:

Opublikowana literatura dotycząca przeszczepiania wątroby w przypadku iCCA ogranicza się głównie do przypadkowych lub błędnie zdiagnozowanych guzów zidentyfikowanych na podstawie patologii [21, 22], przy czym większość pacjentów nie otrzymuje leczenia neoadjuwantowego. Retrospektywna analiza [18, 23] obejmująca małą grupę pacjentów otrzymujących terapię neoadjuwantową wykazała, że ​​terapia przedprzeszczepowa wydaje się zmniejszać ryzyko nawrotu choroby; jednakże w raportach nie dokonano rozróżnienia między rakiem dróg żółciowych wnęki a iCCA. W 2016 roku w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu retrospektywnym [11] oceniano wyniki przeszczepienia wątroby u 48 pacjentów z iCCA, którzy nie otrzymali chemioterapii neoadjuwantowej ani terapii lokoregionalnej. W tym badaniu 5-letni OS wyniósł 65% dla iCCA ≤2 cm i 45% dla zaawansowanych, większych zmian. Wyniki przeżycia w przypadku miejscowo zaawansowanego iCCA były gorsze, ale pacjenci z tej serii zostali wykluczeni, jeśli otrzymali terapię neoadjuwantową przed przeszczepieniem. Wpływ chemioterapii neoadjuwantowej u pacjentów z większymi i wieloogniskowymi guzami pozostaje w dużej mierze nieokreślony. W 2020 r. w innym wieloośrodkowym badaniu porównano wyniki pacjentów z marskością wątroby poddawanych przeszczepieniu lub resekcji wątroby, którzy mieli iCCA lub połączony rak wątrobowokomórkowy dróg żółciowych (cHCC-CCA). W badaniu retrospektywnym przeanalizowano łącznie 49 pacjentów z LT i 26 pacjentów, po resekcji wątroby z marskością wątroby i histologicznie potwierdzonym iCCA/cHCC-CCA ≤5 cm. Wyniki sugerują, że u pacjentów po przeszczepieniu wątroby ryzyko nawrotu nowotworu było znacząco mniejsze (średnica największego guzka i zróżnicowanie nowotworu były czynnikami prognostycznymi niezależnie) i znacznie wyższe 5-letnie przeżycie wolne od nawrotów. Efekty przeszczepienia wątroby mogą przynieść korzyść wysoce wyselekcjonowanym pacjentom z marskością wątroby i nieresekcyjnym iCCA/cHCC-CCA o określonych wymiarach guza [28]. Odkrycie to sugeruje, że przeszczep wątroby może być realną opcją w przypadku małych, samotnych iCCA w przypadku braku terapii przed przeszczepem lub samej terapii lokoregionalnej.

Podgrupa pacjentów z iCCA doświadcza trwałej odpowiedzi na terapię neoadiuwantową i postuluje się, że czas trwania odpowiedzi może być odpowiednim markerem zastępczym przy selekcji pacjentów do przeszczepienia wątroby. Za pośrednictwem Wspólnego Komitetu ds. Współpracy ds. Raka Cholangiocarcinoma Methodist-MD Anderson przeprowadzono najnowszą prospektywną serię przypadków [24] obejmującą 6 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym iCCA bez choroby pozawątrobowej lub zajęcia naczyń. Pacjenci leczeni neoadjuwantową chemioterapią ogólnoustrojową, u których radiologiczna stabilność lub regresja choroby utrzymywała się przez co najmniej 6 miesięcy, otrzymali przeszczepienie wątroby. Mediana czasu obserwacji po przeszczepieniu wyniosła 36 miesięcy (zakres: 29–51). Wskaźnik OS wyniósł 100% (95% przedział ufności [CI]; 100-100) po 1 roku, 83,3% (95% CI; 27,3-97,5) po 3 latach i 83,3% (95% CI; 27,3-97,5) po 5 latach. U trzech pacjentów nawrót po przeszczepie nastąpił średnio po 7,6 miesiącach z 50% (95% CI; 11,1-80,4) RFS po 1, 3 i 5 latach. Od czasu publikacji dodatkowo przeszczepiono 5 pacjentów, a wszystkich pacjentów obserwowano przez dodatkowe 24 miesiące. Nowsze dane wskazują, że 5-letni OS wynosi 79,5%, a RFS 42,4%. Jeśli chodzi o nawroty, 4 z 5 wystąpiło w ciągu 12 miesięcy od przeszczepu. Retrospektywna ocena obrazowania przed przeszczepieniem wykazała obecność choroby pozawątrobowej przed przeszczepieniem. Bardziej ostrożny dobór pacjentów, taki jak dodanie badania PET CT, prawdopodobnie pozwoliłby uniknąć wczesnego nawrotu u większości pacjentów. Zgłaszano działania niepożądane, w tym pooperacyjną niedrożność jelit stopnia 3 u jednego pacjenta i ostre uszkodzenie nerek stopnia 4 wymagające tymczasowej dializy u innego pacjenta. Obydwa zdarzenia niepożądane należały do ​​często występujących po przeszczepieniu wątroby bez względu na wskazanie. Żadne powikłania pooperacyjne nie mogą być bezpośrednio związane z tym protokołem. Dlatego też przewidujemy, że wybrani pacjenci z miejscowo zaawansowanym iCCA bez przerzutów, którzy wykazują stabilność choroby przed przeszczepieniem podczas terapii neoadjuwantowej, mogą odnieść korzyść z przeszczepienia wątroby.

Projekt i metody badawcze:

Jest to jednoośrodkowe badanie fazy II. Do badania zostaną włączeni pacjenci z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym iCCA, bez cech inwazji naczyń lub choroby pozawątrobowej, u których stabilność choroby lub regresja choroby utrzymuje się przez co najmniej 6 miesięcy w wyniku neoadjuwantowego leczenia systemowego. Kwalifikujący się pacjenci, którzy spełniają również specyficzne dla ośrodka kryteria medyczne umożliwiające umieszczenie na liście przeszczepów, zostaną umieszczeni w krajowym rejestrze United Network of Organ Sharing (UNOS). Po podjęciu ostatecznej decyzji o umieszczeniu na liście kandydatowi zostanie nadany numer identyfikacyjny przedmiotu. Wszyscy pacjenci otrzymają oferty narządów zgodnie z przepisami UNOS. Kiedy dostępna będzie pasująca wątroba dawcy, kryteria włączenia i wykluczenia zostaną ponownie zweryfikowane.