DV avec expression HER2, amplification génique ou mutation Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans
2. Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement sans caractéristiques histologiques de petites cellules, de différenciation neuroendocrinienne ou de cellules de carcinome à cellules en anneau
3. Présence de métastases à distance du cancer de la prostate prouvées par imagerie
4. Sujets mCRPC présentant une progression du cancer de la prostate pendant un traitement par privation androgénique (ou résection scrotale bilatérale). La progression sera déterminée sur la base d'au moins 1 des critères suivants (critères PCWG3) : Progression du PSA : définie comme 2 augmentations consécutives du PSA, séparées d'au moins 1 semaine, par rapport à la valeur de référence précédente. Si une augmentation confirmée du PSA est le seul indicateur de progression, alors 1 ng/mL est la valeur de départ minimale ; Progression des tissus mous : définie comme une augmentation ≥ 20 % de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles (axe court pour les lésions ganglionnaires et axe long pour les lésions non ganglionnaires) par rapport à la somme des plus petits diamètres à le début du traitement ou la présence d’une ou plusieurs nouvelles lésions ; Progression des lésions osseuses : définie comme la détection d'au moins deux nouvelles lésions supplémentaires par scintigraphie osseuse.
5. Niveau de testostérone sérique ≤ 50 ng/dL (ou ≤ 1,73 nmol/L), avant la première administration du médicament à l'étude ;
6. Thérapie continue de privation androgénique (ADT) avec des agonistes de la LHRH ou des antagonistes de la LHRH ou une orchidectomie bilatérale antérieure (débridement chirurgical) pendant la période d'étude ;
7. Expression confirmée de HER2 (IHC 1+, 2+, 3+), amplification du gène HER2 ou mutation du gène HER2 ;
8. Les sujets sans résultats de test d'expression de HER2, d'amplification du gène HER2 ou de mutation du gène HER2 devront fournir suffisamment d'échantillons de tissus tumoraux pour l'immunohistochimie HER2 et le NGS ;
9. Traitement antérieur avec au moins une nouvelle hormonothérapie (par ex. abiratérone, enzalutamide) pour le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (mHSPC) ou mCRPC et qui ont développé une progression de la maladie ou une intolérance au médicament, et : Cohorte 1 : aucun schéma thérapeutique avec un agent contenant des taxanes au stade mCRPC (aucune restriction dans le stade HSPC métastatique ou localisé) ; et Cohorte 2 : un schéma thérapeutique avec au moins un agent contenant des taxanes, par ex. docétaxel, au stade mCRPC ;
10. Avoir au moins une lésion cible mesurable selon les critères RECIST v1.1 ;

11. Les critères suivants doivent être remplis dans les 7 jours précédant la première dose à l'étude :

    1. hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
    2. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ;
    3. nombre de plaquettes ≥ 100 × 109/L ;
    4. bilirubine totale sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
    5. sans métastases hépatiques, alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 2,5 × LSN ; avec métastases hépatiques, alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 5 × LSN ; ;
    6. albumine (ALB) ≥ 25 g/L ;
    7. créatinine sanguine ≤ 1,5 × LSN, ou calculée selon la formule Cockcroft-Gault, clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 50 mL/min ;
    8. fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ;
12. Score d’état physique ECOG de 0-1
13. Survie attendue ≥ 6 mois
14. Les sujets dont les conjoints sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose ; le don de sperme n'est pas autorisé pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose
15. Capacité à comprendre et à signer un formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie systémique, nouvelles thérapies hormonales, thérapies ciblées, immunothérapies, plantes à indications antitumorales ou autres thérapies antitumorales (y compris les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, les œstrogènes et la médroxyprogestérone, etc.), à l'exception de l'entretien des thérapies de castration (agonistes de la LHRH ou LHRH antagonistes) ou des traitements contre les métastases osseuses (par exemple, dénosumab, acide zolédronique), ont été effectués dans les 4 semaines précédant l'administration du premier médicament à l'étude (ou la période équivalente de 5 demi-vie du médicament, selon la période plus longue ; la période de sevrage pour le bicalutamide est de 6 semaines).
2. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse (les sujets qui ont été traités pour des métastases cérébrales peuvent être inclus dans cette étude à condition qu'ils aient une maladie stable [aucune preuve de progression déterminée par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la dose de l'étude et tous les symptômes neurologiques sont revenus aux niveaux de base], il n'y a aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou élargies et l'arrêt de la corticothérapie au moins 7 jours avant la première dose du traitement d'essai. (Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui doit être exclue, qu'elle soit cliniquement stable ou non).
3. A reçu un traitement anti-HER2 ou tout autre traitement ADC ;
4. Sujets présentant une mutation connue du gène de susceptibilité au cancer du sein (BRCA) ou du gène muté de l'ataxie télangiectasie (ATM) (lignée germinale ou lignée cellulaire somatique) ; qui sont connus pour avoir une mutation dans l'un des gènes ci-dessus et ont présenté une progression de la maladie ou une toxicité intolérable sous le traitement par inhibiteur de PARP sont éligibles ;
5. Chirurgie majeure, radiothérapie systémique ou thérapie biologique dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, ou chirurgie mineure ou radiothérapie locale dans la semaine précédant l'inscription ;
6. Participation à un autre essai clinique dans les 3 mois précédant le dépistage ;
7. Toxicité due à un traitement antinéoplasique antérieur qui n'a pas atteint les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE version 5.0) de grade 1 ou inférieur, à l'exception de l'alopécie et des anomalies des tests de laboratoire ou de la toxicité associée aux agonistes ou aux antagonistes de la LHRH qui ne sont pas pris en compte. par l'enquêteur, cela présente un risque pour la sécurité ;
8. Réactions allergiques connues aux composants du traitement à l'étude ou à ses analogues
9. Diagnostic d'autres tumeurs malignes susceptibles d'affecter l'espérance de vie ou pouvant interférer avec l'évaluation de la maladie. Sauf pour le cancer de la peau non mélanique et le cancer superficiel de la vessie guéris
10. Infection grave et/ou persistante dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
11. Tests virologiques sériques : résultat positif au test AgHBs avec un nombre de copies d'ADN du VHB positif ; résultat positif au test HCVAb ; résultat positif au test HIVAb ;
12. Maladie cardiovasculaire grave connue, y compris l'un des éléments suivants : infarctus du myocarde, événement thrombotique ou angine de poitrine instable au cours des 3 derniers mois ; insuffisance cardiaque chronique, classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) ; présence d'arythmie instable; hypertension incontrôlée;
13. Neuropathie périphérique combinée de grade 2 et supérieur (CTCAE version 5.0)
14. Présence d'autres maladies systémiques qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas sous contrôle stable, y compris le diabète sucré, la cirrhose du foie, la pneumonite et la maladie pulmonaire obstructive ;
15. De l’avis de l’investigateur, d’autres circonstances rendaient la participation à l’étude inappropriée.