DV com expressão de HER2, amplificação genética ou mutação câncer de próstata metastático resistente à castração

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente, sem características histológicas de células pequenas, diferenciação neuroendócrina ou células de carcinoma de células em anel de sinete
3. Presença de metástases à distância comprovadas por imagem de câncer de próstata
4. Indivíduos mCRPC com progressão do câncer de próstata durante terapia de privação androgênica (ou ressecção escrotal bilateral). A progressão será determinada com base em pelo menos 1 dos seguintes critérios (critérios PCWG3): Progressão do PSA: definida como 2 aumentos consecutivos no PSA, separados por pelo menos 1 semana, em relação ao valor de referência anterior. Se um aumento confirmado de PSA for o único indicador de progressão, então 1 ng/mL é o valor inicial mínimo; Progressão dos tecidos moles: definida como um aumento de ≥20% na soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo (eixo curto para lesões linfonodais e eixo longo para lesões não linfonodais) em relação à soma dos menores diâmetros em o início do tratamento ou a presença de uma ou mais novas lesões; Progressão da lesão óssea: definida como a detecção de pelo menos duas novas lesões adicionais na cintilografia óssea.
5. Nível sérico de testosterona ≤ 50 ng/dL (ou ≤ 1,73 nmol/L), antes da primeira administração do medicamento do estudo;
6. Terapia contínua de privação androgênica (ADT) com agonistas de LHRH ou antagonistas de LHRH ou orquiectomia bilateral prévia (desbridamento cirúrgico) durante o período do estudo;
7. Expressão confirmada de HER2 (IHC 1+, 2+, 3+), amplificação do gene HER2 ou mutação do gene HER2;
8. Indivíduos sem os resultados do teste de expressão de HER2, amplificação do gene HER2 ou mutação do gene HER2 serão obrigados a fornecer amostras de tecido tumoral suficientes para imuno-histoquímica de HER2 e NGS;
9. Tratamento prévio com pelo menos uma nova terapia hormonal (por ex. abiraterona, enzalutamida) para câncer de próstata metastático hormônio-sensível (mHSPC) ou mCRPC e desenvolveram progressão da doença ou intolerância ao medicamento, e: Coorte 1: nenhum regime de tratamento com um agente contendo taxanos no estágio mCRPC (sem restrição no estágio HSPC metastático ou localizado); e Coorte 2: um regime de tratamento com pelo menos um agente contendo taxanos, e. docetaxel, no estágio mCRPC;
10. Ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1;

11. Os seguintes critérios devem ser atendidos nos 7 dias anteriores à primeira dose do estudo:

    1. hemoglobina ≥ 9 g/dL;
    2. contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L;
    3. contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L;
    4. bilirrubina total sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN);
    5. sem metástase hepática, alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤ 2,5 × LSN; com metástase hepática, alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤ 5 × LSN;;
    6. albumina (ALB) ≥ 25 g/L;
    7. creatinina sanguínea ≤ 1,5 × LSN, ou calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault, depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min;
    8. fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%;
12. Pontuação de estado físico ECOG de 0-1
13. Sobrevida esperada ≥ 6 meses
14. Indivíduos cujos cônjuges estão em idade fértil devem concordar em usar anticoncepcionais durante o estudo e por 6 meses após a última dose; a doação de esperma não é permitida durante o estudo e por 6 meses após a última dose
15. Capacidade de compreender e assinar um termo de consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia sistêmica, novas terapias hormonais, terapias direcionadas, imunoterapias, ervas com indicações antitumorais ou outras terapias antitumorais (incluindo inibidores da 5-alfa redutase, estrogênios e medroxiprogesterona, etc.), com exceção da manutenção de terapias de castração (agonistas de LHRH ou LHRH antagonistas) ou tratamentos para metástases ósseas (por exemplo, denosumabe, ácido zoledrônico), foram realizados dentro do período de 4 semanas antes da administração do primeiro medicamento do estudo (ou o período equivalente de 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo; o período de eliminação da bicalutamida é de 6 semanas).
2. Metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa (indivíduos que foram tratados para metástases cerebrais podem ser inscritos neste estudo, desde que tenham doença estável [sem evidência de progressão conforme determinado por imagem por pelo menos 4 semanas antes de dosagem do estudo e todos os sintomas neurológicos retornaram aos níveis basais], não há evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e descontinuação da terapia com esteróides pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. (Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que deve ser excluída independentemente de ser clinicamente estável ou não).
3. Recebeu terapia anti-HER2 ou qualquer terapia ADC;
4. Indivíduos com uma mutação conhecida no gene de suscetibilidade ao câncer de mama (BRCA) ou gene mutado para ataxia telangiectasia (ATM) (linhagem germinativa ou linhagem de células somáticas); que são conhecidos por terem uma mutação em um dos genes acima e tiveram progressão da doença ou toxicidade intolerável na terapia com inibidor de PARP são elegíveis;
5. Cirurgia de grande porte, radioterapia sistêmica ou terapia biológica nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, ou cirurgia menor ou radioterapia local nas 1 semana anteriores à inscrição;
6. Participação em outro ensaio clínico nos 3 meses anteriores à triagem;
7. Toxicidade devido a terapia antineoplásica anterior que não se recuperou de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE Versão 5.0) Grau 1 ou inferior, com exceção de alopecia e anormalidades em testes laboratoriais ou toxicidade associada a agonistas de LHRH ou antagonistas de LHRH que não são considerados pelo investigador representar um risco à segurança;
8. Reações alérgicas conhecidas aos componentes do tratamento do estudo ou seus análogos
9. Diagnóstico de outras doenças malignas que possam afetar a expectativa de vida ou interferir na avaliação da doença. Exceto para câncer de pele não melanoma curado e câncer superficial de bexiga
10. Infecção grave e/ou persistente nos 14 dias anteriores ao início do medicamento do estudo
11. Testes virológicos séricos: resultado positivo do teste HBsAg com número de cópias de DNA do HBV positivo; resultado positivo do teste HCVAb; resultado positivo do teste HIVAb;
12. Doença cardiovascular grave conhecida, incluindo qualquer um dos seguintes: infarto do miocárdio, evento trombótico ou angina de peito instável nos últimos 3 meses; insuficiência cardíaca crônica, classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA); presença de arritmia instável; hipertensão não controlada;
13. Neuropatia periférica combinada de grau 2 e superior (CTCAE versão 5.0)
14. Presença de outras doenças sistêmicas que, na opinião do investigador, não estão sob controle estável, incluindo diabetes mellitus, cirrose hepática, pneumonite e doença pulmonar obstrutiva;
15. Na opinião do investigador, houve outras circunstâncias que tornaram inadequada a participação no estudo.