DV con espressione HER2, amplificazione genica o mutazione Cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza caratteristiche istologiche di piccole cellule, differenziazione neuroendocrina o cellule di carcinoma a cellule ad anello con castone
3. Presenza di metastasi a distanza confermate dall'imaging da cancro alla prostata
4. mCRPC Soggetti con progressione del cancro alla prostata durante terapia di deprivazione androgenica (o resezione scrotale bilaterale). La progressione sarà determinata sulla base di almeno 1 dei seguenti criteri (criteri PCWG3): Progressione del PSA: definita come 2 aumenti consecutivi del PSA, separati da almeno 1 settimana, rispetto al precedente valore di riferimento. Se un aumento confermato del PSA è l'unico indicatore di progressione, allora 1 ng/mL è il valore iniziale minimo; Progressione dei tessuti molli: definita come un aumento ≥20% nella somma dei diametri di tutte le lesioni target (asse corto per lesioni linfonodali e asse lungo per lesioni non linfonodali) rispetto alla somma dei diametri più piccoli a l'inizio del trattamento o la presenza di una o più nuove lesioni; Progressione della lesione ossea: definita come il rilevamento di almeno due nuove lesioni aggiuntive alla scintigrafia ossea.
5. Livello sierico di testosterone ≤ 50 ng/dL (o ≤ 1,73 nmol/L), prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
6. Terapia di deprivazione androgenica continua (ADT) con agonisti dell'LHRH o antagonisti dell'LHRH o precedente orchiectomia bilaterale (debridement chirurgico) durante il periodo di studio;
7. Espressione confermata di HER2 (IHC 1+, 2+, 3+), amplificazione del gene HER2 o mutazione del gene HER2;
8. Ai soggetti senza risultati del test di espressione HER2, amplificazione del gene HER2 o mutazione del gene HER2 sarà richiesto di fornire campioni di tessuto tumorale sufficienti per l'immunoistochimica HER2 e l'NGS;
9. Trattamento precedente con almeno una nuova terapia ormonale (ad es. abiraterone, enzalutamide) per carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC) o mCRPC e hanno sviluppato progressione della malattia o intolleranza al farmaco, e: Coorte 1: nessun regime terapeutico con un agente contenente taxani nella fase mCRPC (nessuna restrizione nella stadio HSPC metastatico o localizzato); e Coorte 2: un regime di trattamento con almeno un agente contenente taxani, ad es. docetaxel, nella fase mCRPC;
10. Avere almeno una lesione target misurabile secondo i criteri RECIST v1.1;

11. I seguenti criteri devono essere soddisfatti entro 7 giorni prima della prima dose in studio:

    1. emoglobina ≥ 9 g/dl;
    2. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
    3. conta piastrinica ≥ 100 × 109/L;
    4. bilirubina totale sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
    5. senza metastasi epatiche, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 2,5 × ULN; con metastasi epatiche, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 5 × ULN;;
    6. albumina (ALB) ≥ 25 g/L;
    7. creatinina ematica ≤ 1,5 × ULN, o calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault, clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min;
    8. frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%;
12. Punteggio sullo stato fisico ECOG di 0-1
13. Sopravvivenza attesa ≥ 6 mesi
14. I soggetti i cui coniugi sono in età fertile devono accettare di utilizzare contraccettivi durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose; La donazione di sperma non è consentita durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose
15. Capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia sistemica, nuove terapie ormonali, terapie mirate, immunoterapie, erbe con indicazioni antitumorali o altre terapie antitumorali (compresi inibitori della 5-alfa reduttasi, estrogeni e medrossiprogesterone, ecc.), ad eccezione del mantenimento delle terapie di castrazione (agonisti dell'LHRH o LHRH antagonisti) o trattamenti per metastasi ossee (ad es. denosumab, acido zoledronico), sono stati eseguiti entro il periodo di 4 settimane precedente la somministrazione del primo farmaco in studio (o l'equivalente periodo di 5 emivita del farmaco, a seconda di quale sia più lungo; il periodo di washout per la bicalutamide è di 6 settimane).
2. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa (i soggetti che sono stati trattati per metastasi cerebrali possono essere arruolati in questo studio a condizione che abbiano una malattia stabile [nessuna evidenza di progressione determinata mediante imaging per almeno 4 settimane prima della dosaggio in studio e tutti i sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali], non vi è evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e interruzione della terapia steroidea almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. (Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dal fatto che sia clinicamente stabile o meno).
3. Ha ricevuto terapia anti-HER2 o qualsiasi terapia ADC;
4. Soggetti con una mutazione nota nel gene di suscettibilità al cancro al seno (BRCA) o nel gene mutato per l'atassia telangiectasia (ATM) (linea germinale o linea cellulare somatica); sono ammissibili i soggetti che presentano una mutazione nota in uno dei geni di cui sopra e che hanno presentato progressione della malattia o tossicità intollerabile durante la terapia con inibitori di PARP;
5. Intervento chirurgico maggiore, radioterapia sistemica o terapia biologica entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, oppure intervento chirurgico minore o radioterapia locale entro 1 settimana prima dell'arruolamento;
6. Partecipazione ad un altro studio clinico entro 3 mesi prima dello screening;
7. Tossicità dovuta a precedente terapia antineoplastica che non è stata ripristinata ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (versione CTCAE 5.0) di grado 1 o inferiore, ad eccezione di alopecia e anomalie nei test di laboratorio o tossicità associata ad agonisti o antagonisti dell'LHRH che non sono considerati dall'investigatore per rappresentare un rischio per la sicurezza;
8. Reazioni allergiche note ai componenti del trattamento in studio o ai suoi analoghi
9. Diagnosi di altri tumori maligni che si prevede possano influenzare l’aspettativa di vita o che possano interferire con la valutazione della malattia. Ad eccezione del cancro cutaneo non melanoma guarito e del cancro superficiale della vescica
10. Infezione grave e/o persistente entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
11. Test virologici sul siero: risultato positivo del test HBsAg con un numero di copie di HBV DNA positivo; risultato positivo del test HCVAb; risultato positivo del test HIVAb;
12. Malattia cardiovascolare grave nota, inclusa una delle seguenti: infarto del miocardio, evento trombotico o angina pectoris instabile negli ultimi 3 mesi; insufficienza cardiaca cronica, classe II della New York Heart Association (NYHA) o superiore; presenza di aritmia instabile; ipertensione incontrollata;
13. Neuropatia periferica combinata di grado 2 e superiore (CTCAE versione 5.0).
14. Presenza di altre malattie sistemiche che, a giudizio dello sperimentatore, non sono sotto controllo stabile, tra cui diabete mellito, cirrosi epatica, polmonite e malattia polmonare ostruttiva;
15. A giudizio dello sperimentatore c'erano altre circostanze che rendevano inidonea la partecipazione allo studio.