DV с экспрессией HER2, амплификацией или мутацией гена, метастатический рак предстательной железы, устойчивый к кастрации

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы без гистологических особенностей мелких клеток, нейроэндокринной дифференцировки или клеток перстнеклеточного рака.
3. Наличие отдаленных метастазов рака предстательной железы, подтвержденных методами визуализации.
4. Субъекты мКРРПЖ с прогрессированием рака простаты во время андрогенной депривационной терапии (или двусторонней резекции мошонки). Прогрессирование будет определяться на основе как минимум 1 из следующих критериев (критерии PCWG3): Прогрессирование ПСА: определяется как 2 последовательных повышения ПСА, разделенных минимум 1 неделей, относительно предыдущего контрольного значения. Если подтвержденное повышение ПСА является единственным показателем прогрессирования, то минимальным начальным значением является 1 нг/мл; Прогрессирование мягких тканей: определяется как увеличение на ≥20% суммы диаметров всех поражений-мишеней (по короткой оси для поражений лимфатических узлов и по длинной оси для поражений, не связанных с лимфатическими узлами) относительно суммы наименьших диаметров при начало лечения или наличие одного или нескольких новых поражений; Прогрессирование поражения костей: определяется как обнаружение как минимум двух дополнительных новых поражений при сканировании костей.
5. Уровень тестостерона в сыворотке ≤ 50 нг/дл (или ≤ 1,73 нмоль/л) до первого введения исследуемого препарата;
6. Непрерывная андрогенная депривационная терапия (АДТ) с агонистами ЛГРГ или антагонистами ЛГРГ или предыдущая двусторонняя орхиэктомия (хирургическая обработка) в течение периода исследования;
7. Подтвержденная экспрессия HER2 (ИГХ 1+, 2+, 3+), амплификация гена HER2 или мутация гена HER2;
8. Субъекты, у которых нет результатов тестов на экспрессию HER2, амплификацию гена HER2 или мутацию гена HER2, должны будут предоставить достаточные образцы опухолевой ткани для иммуногистохимии HER2 и NGS;
9. Предыдущее лечение хотя бы одной новой гормональной терапией (например, абиратерон, энзалутамид) при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы (мГПГП) или мКРРПЖ и у которых развилось прогрессирование заболевания или непереносимость препарата, а также: Когорта 1: отсутствие режима лечения с использованием таксансодержащих агентов на стадии мКРРПЖ (нет ограничений на стадии мКРРПЖ) метастатическая или локализованная стадия HSPC); и когорта 2: схема лечения по меньшей мере одним агентом, содержащим таксаны, например. доцетаксел – на стадии мКРРПЖ;
10. Иметь хотя бы одно измеримое целевое поражение в соответствии с критериями RECIST v1.1;

11. Следующие критерии должны быть соблюдены в течение 7 дней до приема первой исследуемой дозы:

    1. гемоглобин ≥ 9 г/дл;
    2. абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л;
    3. количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л;
    4. общий билирубин в сыворотке в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
    5. без метастазов в печень аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5 × ВГН; при метастазах в печень аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 5 × ВГН;
    6. альбумин (ALB) ≥ 25 г/л;
    7. креатинин крови ≤ 1,5 × ВГН или рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин;
    8. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%;
12. Оценка физического состояния ECOG: 0–1.
13. Ожидаемая выживаемость ≥ 6 месяцев
14. Субъекты, чьи супруги находятся в детородном возрасте, должны согласиться использовать контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы; донорство спермы не допускается во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы
15. Умение понимать и подписывать форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Системная химиотерапия, новые гормональные методы лечения, таргетная терапия, иммунотерапия, травы с противоопухолевыми показаниями или другие противоопухолевые методы лечения (включая ингибиторы 5-альфа-редуктазы, эстрогены и медроксипрогестерон и т. д.), за исключением поддерживающей кастрационной терапии (агонисты LHRH или LHRH). антагонисты) или лечение костных метастазов (например, деносумаб, золедроновая кислота) проводились в течение 4-недельного периода до введения первого исследуемого препарата (или эквивалентного периода полувыведения препарата в течение 5 лет, в зависимости от того, что наступит). дольше; период выведения бикалутамида составляет 6 недель).
2. Известные активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит (субъекты, проходившие лечение от метастазов в головной мозг, могут быть включены в это исследование при условии, что у них стабильное заболевание [нет признаков прогрессирования, что определяется с помощью визуализации, по крайней мере, за 4 недели до дозировка в рамках исследования и все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню], нет доказательств появления новых или увеличения метастазов в головной мозг и прекращение стероидной терапии по крайней мере за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. (Это исключение не включает карциноматозный менингит, который следует исключить независимо от того, является ли он клинически стабильным или нет).
3. Получал анти-HER2-терапию или любую терапию ADC;
4. Субъекты с известной мутацией в гене предрасположенности к раку молочной железы (BRCA) или гене мутации атаксии-телеангиэктазии (ATM) (зародышевая линия или линия соматических клеток); к участию допускаются лица, у которых, как известно, имеется мутация в одном из вышеуказанных генов и наблюдается прогрессирование заболевания или непереносимая токсичность при терапии ингибиторами PARP;
5. Крупное хирургическое вмешательство, системная лучевая терапия или биологическая терапия в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата или небольшая операция или местная лучевая терапия в течение 1 недели до включения в исследование;
6. Участие в другом клиническом исследовании в течение 3 месяцев до скрининга;
7. Токсичность, вызванная предшествующей противоопухолевой терапией, которая не соответствует Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE, версия 5.0), степень 1 или ниже, за исключением алопеции и отклонений в лабораторных тестах или токсичности, связанной с агонистами ЛГРГ или антагонистами ЛГРГ, которые не рассматриваются. следователем представлять угрозу безопасности;
8. Известные аллергические реакции на компоненты исследуемого препарата или его аналогов.
9. Диагностика других злокачественных новообразований, которые, как ожидается, повлияют на продолжительность жизни или могут помешать оценке заболевания. За исключением излеченного немеланомного рака кожи и поверхностного рака мочевого пузыря.
10. Тяжелая и/или персистирующая инфекция в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
11. Вирусологические тесты сыворотки: положительный результат теста на HBsAg с положительным числом копий ДНК HBV; положительный результат теста на HCVAb; положительный результат теста на антитела к ВИЧ;
12. Известное серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующих: инфаркт миокарда, тромботическое событие или нестабильная стенокардия за последние 3 месяца; хроническая сердечная недостаточность, класс II или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); наличие нестабильной аритмии; неконтролируемая гипертония;
13. Комбинированная периферическая нейропатия 2 степени и выше (CTCAE версия 5.0)
14. Наличие других системных заболеваний, которые, по мнению исследователя, не находятся под устойчивым контролем, в том числе сахарного диабета, цирроза печени, пневмонита и обструктивной болезни легких;
15. По мнению следователя, имелись и другие обстоятельства, делавшие участие в исследовании нецелесообразным.