DV con expresión de HER2, amplificación genética o mutación Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin características histológicas de células pequeñas, diferenciación neuroendocrina o células de carcinoma de células en anillo de sello
3. Presencia de metástasis a distancia de cáncer de próstata comprobadas por imágenes
4. mCRPC Sujetos con progresión del cáncer de próstata durante la terapia de privación de andrógenos (o resección escrotal bilateral). La progresión se determinará en función de al menos 1 de los siguientes criterios (criterios PCWG3): Progresión del PSA: definida como 2 aumentos consecutivos del PSA, separados por al menos 1 semana, en relación con el valor de referencia anterior. Si un aumento confirmado del PSA es el único indicador de progresión, entonces 1 ng/ml es el valor inicial mínimo; Progresión de los tejidos blandos: definida como un aumento de ≥20% en la suma de los diámetros de todas las lesiones diana (eje corto para lesiones de ganglios linfáticos y eje largo para lesiones no ganglionares) en relación con la suma de los diámetros más pequeños en el inicio del tratamiento o la presencia de una o más lesiones nuevas; Progresión de la lesión ósea: definida como la detección de al menos dos nuevas lesiones adicionales en la gammagrafía ósea.
5. Nivel de testosterona sérica ≤ 50 ng/dL (o ≤ 1,73 nmol/L), antes de la primera administración del fármaco del estudio;
6. Terapia de privación androgénica continua (ADT) con agonistas de LHRH o antagonistas de LHRH o orquiectomía bilateral previa (desbridamiento quirúrgico) durante el período de estudio;
7. Expresión confirmada de HER2 (IHC 1+, 2+, 3+), amplificación del gen HER2 o mutación del gen HER2;
8. Los sujetos sin los resultados de las pruebas de expresión de HER2, amplificación del gen HER2 o mutación del gen HER2 deberán proporcionar suficientes muestras de tejido tumoral para inmunohistoquímica de HER2 y NGS;
9. Tratamiento previo con al menos una nueva terapia hormonal (p. ej. abiraterona, enzalutamida) para el cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas (mHSPC) o mCRPC y han desarrollado progresión de la enfermedad o intolerancia al fármaco, y: Cohorte 1: ningún régimen de tratamiento con un agente que contenga taxanos en la etapa de mCRPC (sin restricción en el estadio HSPC metastásico o localizado); y Cohorte 2: un régimen de tratamiento con al menos un agente que contiene taxanos, p. docetaxel, en la etapa mCRPC;
10. Tener al menos una lesión diana mensurable según los criterios RECIST v1.1;

11. Se deben cumplir los siguientes criterios dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del estudio:

    1. hemoglobina ≥ 9 g/dl;
    2. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l;
    3. recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L;
    4. bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN);
    5. sin metástasis hepática, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 × LSN; con metástasis hepática, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 5 × LSN;
    6. albúmina (ALB) ≥ 25 g/L;
    7. creatinina en sangre ≤ 1,5 × LSN, o calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault, aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min;
    8. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%;
12. Puntuación del estado físico ECOG de 0-1
13. Supervivencia esperada ≥ 6 meses
14. Los sujetos cuyos cónyuges estén en edad fértil deben aceptar utilizar anticonceptivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis; No se permite la donación de esperma durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis.
15. Capacidad para comprender y firmar un formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia sistémica, nuevas terapias hormonales, terapias dirigidas, inmunoterapias, hierbas con indicaciones antitumorales u otras terapias antitumorales (incluidos inhibidores de la 5-alfa reductasa, estrógenos y medroxiprogesterona, etc.), con excepción de las terapias de mantenimiento de castración (agonistas de la LHRH o LHRH). antagonistas) o tratamientos para metástasis óseas (p. ej., denosumab, ácido zoledrónico), se han realizado dentro del período de 4 semanas antes de la administración del primer fármaco del estudio (o el período equivalente de 5 vidas medias del fármaco, el que sea más largo; el período de lavado de bicalutamida es de 6 semanas).
2. Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa (los sujetos que han sido tratados por metástasis cerebrales pueden inscribirse en este estudio siempre que tengan la enfermedad estable [no hay evidencia de progresión según lo determinado por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la dosis del estudio y todos los síntomas neurológicos han regresado a los niveles iniciales], no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas, y la interrupción del tratamiento con esteroides al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo. (Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que debe excluirse independientemente de si es clínicamente estable o no).
3. Ha recibido terapia anti-HER2 o cualquier terapia ADC;
4. Sujetos con una mutación conocida en el gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA) o en el gen mutado de ataxia telangiectasia (ATM) (línea germinal o línea celular somática); son elegibles quienes tienen una mutación en uno de los genes anteriores y tuvieron progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable con la terapia con inhibidores de PARP;
5. Cirugía mayor, radioterapia sistémica o terapia biológica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o cirugía menor o radioterapia local dentro de la semana anterior a la inscripción;
6. Participación en otro ensayo clínico dentro de los 3 meses anteriores a la selección;
7. Toxicidad debida a una terapia antineoplásica previa que no se ha recuperado a los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE Versión 5.0) Grado 1 o inferior, con la excepción de alopecia y anomalías en las pruebas de laboratorio o toxicidad asociada con agonistas de LHRH o antagonistas de LHRH que no se consideran por el investigador suponer un riesgo para la seguridad;
8. Reacciones alérgicas conocidas a los componentes del tratamiento del estudio o sus análogos.
9. Diagnóstico de otras neoplasias malignas que se espera que afecten la esperanza de vida o puedan interferir con la evaluación de la enfermedad. Excepto el cáncer de piel no melanoma y el cáncer de vejiga superficial curados.
10. Infección grave y/o persistente dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
11. Pruebas virológicas en suero: resultado positivo de la prueba HBsAg con un número de copias de ADN del VHB positivo; resultado positivo de la prueba HCVAb; resultado positivo de la prueba VIHAb;
12. Enfermedad cardiovascular grave conocida, incluida cualquiera de las siguientes: infarto de miocardio, evento trombótico o angina de pecho inestable en los últimos 3 meses; insuficiencia cardíaca crónica, clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA); presencia de arritmia inestable; hipertensión no controlada;
13. Neuropatía periférica combinada de grado 2 y superior (CTCAE versión 5.0)
14. Presencia de otras enfermedades sistémicas que, a juicio del investigador, no están bajo control estable, incluidas diabetes mellitus, cirrosis hepática, neumonitis y enfermedad pulmonar obstructiva;
15. A juicio del investigador, existieron otras circunstancias que hicieron inadecuada la participación en el estudio.