DV s expresí HER2, amplifikací genu nebo mutací metastatického karcinomu prostaty odolného vůči kastraci

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez histologických znaků malých buněk, neuroendokrinní diferenciace nebo buněk karcinomu signet-ring.
3. Přítomnost zobrazením prokázaných vzdálených metastáz rakoviny prostaty
4. mCRPC Subjekty s progresí rakoviny prostaty během androgenní deprivační terapie (nebo bilaterální resekce skrota). Progrese bude stanovena na základě alespoň 1 z následujících kritérií (kritéria PCWG3): Progrese PSA: definována jako 2 po sobě jdoucí zvýšení PSA, oddělená alespoň 1 týdnem, vzhledem k předchozí referenční hodnotě. Pokud je potvrzené zvýšení PSA jediným indikátorem progrese, pak je minimální počáteční hodnota 1 ng/ml; Progrese měkkých tkání: definována jako zvýšení součtu průměrů všech cílových lézí o ≥20 % (krátká osa pro léze lymfatických uzlin a dlouhá osa pro léze nelymfatických uzlin) vzhledem k součtu nejmenších průměrů při zahájení léčby nebo přítomnost jedné nebo více nových lézí; Progrese kostních lézí: definována jako detekce alespoň dvou dalších nových lézí na kostním skenu.
5. Hladina testosteronu v séru ≤ 50 ng/dl (nebo ≤ 1,73 nmol/l), před prvním podáním studovaného léku;
6. Kontinuální androgenní deprivační terapie (ADT) s agonisty LHRH nebo antagonisty LHRH nebo předchozí bilaterální orchiektomie (chirurgický debridement) během období studie;
7. Potvrzená exprese HER2 (IHC 1+, 2+, 3+), amplifikace genu HER2 nebo mutace genu HER2;
8. Subjekty bez výsledků testu exprese HER2, amplifikace genu HER2 nebo mutace genu HER2 budou muset poskytnout dostatečné vzorky nádorové tkáně pro imunohistochemii HER2 a NGS;
9. Předchozí léčba alespoň jednou novou hormonální terapií (např. abirateron, enzalutamid) pro metastatický hormonálně senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) nebo mCRPC a vyvinuli se u nich progrese onemocnění nebo nesnášenlivost léku, a: kohorta 1: žádný léčebný režim s látkou obsahující taxany ve stadiu mCRPC (žádné omezení v metastatické nebo lokalizované stadium HSPC); a kohorta 2: léčebný režim s alespoň jedním činidlem obsahujícím taxany, např. docetaxel, ve stádiu mCRPC;
10. Mít alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi podle kritérií RECIST v1.1;

11. Následující kritéria by měla být splněna do 7 dnů před první studijní dávkou:

    1. hemoglobin ≥ 9 g/dl;
    2. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
    3. počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l;
    4. celkový bilirubin v séru ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN);
    5. bez jaterních metastáz, alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 2,5 × ULN; s jaterními metastázami, alaninaminotransferázou a aspartátaminotransferázou ≤ 5 × ULN;;
    6. albumin (ALB) > 25 g/l;
    7. kreatinin v krvi ≤ 1,5 × ULN, nebo vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce, clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min;
    8. ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %;
12. ECOG skóre fyzického stavu 0-1
13. Očekávané přežití ≥ 6 měsíců
14. Subjekty, jejichž manželé jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce; darování spermatu není během studie a 6 měsíců po poslední dávce povoleno
15. Schopnost porozumět formuláři informovaného souhlasu a podepsat jej.

Kritéria vyloučení:

1. Systémová chemoterapie, nové hormonální terapie, cílené terapie, imunoterapie, byliny s protinádorovými indikacemi nebo jiné protinádorové terapie (včetně inhibitorů 5-alfa reduktázy, estrogenů a medroxyprogesteronu atd.), s výjimkou udržování kastračních terapií (agonisté LHRH nebo LHRH antagonisté) nebo léčby kostních metastáz (např. denosumab, kyselina zoledronová), byly provedeny během 4 týdnů před podáním prvního hodnoceného léku (nebo ekvivalentního 5 poločasu léku, podle toho, co je déle; vymývací období pro bicalutamid je 6 týdnů).
2. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida (subjekty, které byly léčeny pro mozkové metastázy, mohou být zařazeny do této studie za předpokladu, že mají stabilní onemocnění [žádný důkaz progrese, jak bylo stanoveno zobrazením alespoň 4 týdny před dávky ve studii a všechny neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnoty], nejsou žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a přerušení léčby steroidy alespoň 7 dní před první dávkou zkušební léčby. (Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která by měla být vyloučena bez ohledu na to, zda je klinicky stabilní či nikoli).
3. podstoupil anti-HER2 terapii nebo jakoukoli ADC terapii;
4. Subjekty se známou mutací v genu náchylnosti k rakovině prsu (BRCA) nebo genu mutovaného ataxie telangiektázie (ATM) (zárodečná linie nebo somatická buněčná linie); kteří jsou známí tím, že mají mutaci v jednom z výše uvedených genů a měli progresi onemocnění nebo netolerovatelnou toxicitu při léčbě inhibitory PARP, jsou způsobilí;
5. Velký chirurgický zákrok, systémová radioterapie nebo biologická terapie během 4 týdnů před prvním podáním léku ve studii nebo menší chirurgický zákrok nebo lokální radioterapie během 1 týdne před zařazením do studie;
6. Účast na jiném klinickém hodnocení během 3 měsíců před screeningem;
7. Toxicita způsobená předchozí antineoplastickou terapií, která se nezměnila podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE verze 5.0) stupně 1 nebo nižšího, s výjimkou alopecie a abnormalit v laboratorních testech nebo toxicity spojené s agonisty LHRH nebo antagonisty LHRH, které se neberou v úvahu ze strany vyšetřovatele představovat bezpečnostní riziko;
8. Známé alergické reakce na složky studované léčby nebo její analogy
9. Diagnostika jiných malignit, u kterých se očekává, že ovlivní očekávanou délku života nebo mohou narušit hodnocení onemocnění. Kromě vyléčené nemelanomové rakoviny kůže a povrchové rakoviny močového měchýře
10. Závažná a/nebo přetrvávající infekce během 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku
11. Sérové ​​virologické testy: pozitivní výsledek testu HBsAg s pozitivním počtem kopií HBV DNA; pozitivní výsledek testu HCVAb; pozitivní výsledek testu HIVAb;
12. Známé závažné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících: infarkt myokardu, trombotická příhoda nebo nestabilní angina pectoris v posledních 3 měsících; chronické srdeční selhání, New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší; přítomnost nestabilní arytmie; nekontrolovaná hypertenze;
13. Kombinovaná periferní neuropatie 2. a vyššího stupně (CTCAE verze 5.0).
14. Přítomnost dalších systémových onemocnění, která podle úsudku zkoušejícího nejsou pod stabilní kontrolou, včetně diabetes mellitus, cirhózy jater, pneumonitidy a obstrukční plicní nemoci;
15. Podle úsudku zkoušejícího existovaly další okolnosti, kvůli kterým byla účast ve studii nevhodná.