Lurbinectédine avec ou sans Avelumab dans le carcinome à petites cellules de la vessie (LASER)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les participants doivent avoir un carcinome métastatique à petites cellules de la vessie (SCCB) confirmé histologiquement ou cytologiquement ou d'autres tumeurs neuroendocrines de haut grade (HGNET) des voies urinaires (qui comprennent le bassin rénal, l'uretère et l'urètre, et exclut les tumeurs neuroendocrines de la prostate). Les histologies mixtes, avec n'importe quel composant, y compris le carcinome à petites cellules, sont éligibles à l'inclusion.
• Les participants de la cohorte 1 doivent avoir déjà reçu des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou ne pas être éligibles au traitement par inhibition du point de contrôle immunitaire.
• Les participants de la cohorte 2 doivent être naïfs (SqrRoot) des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire mais éligibles pour les recevoir.
• Les participants doivent avoir une maladie métastatique définie comme des lésions nouvelles ou progressives.
• Les participants doivent avoir au moins un site mesurable de maladie, selon RECIST 1.1.
• Les participants doivent avoir reçu, être inéligibles ou avoir refusé une chimiothérapie antérieure à base de platine/étoposide pour SCCB ou autre HGNET des voies urinaires. L'inéligibilité au platine est définie comme une ClCr <30, ou deux ou plusieurs des éléments suivants : ClCr <50-60, ECOG >=2, perte auditive >= grade 2, neuropathie périphérique >= grade 2, classe d'insuffisance cardiaque NYHA >= classe III.
• Âge >=18 ans.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] <=2 (Karnofsky >=60 %).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >=1 500/microlitre
  • Plaquettes >=100 000/microlitre
  • Hémoglobine (Hgb) > 9 g/dL (les transfusions d'érythrocytes sont autorisées pour atteindre un Hgb acceptable)

  • Bilirubine totale dans les limites normales avec les exceptions suivantes :

    • Les participants atteints d'une tumeur touchant le foie peuvent présenter une insuffisance hépatique légère à modérée avec une bilirubine totale <= 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Participants atteints de la maladie de Gilbert connue et présentant un taux de bilirubine sérique <= 1,5 X LSN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=1,5 x LSN institutionnelle

    ---Les participants atteints d'une tumeur touchant le foie peuvent s'inscrire avec AST et ALT <= 5,0 X LSN et bilirubine <= 1,5 X LSN

  • Clairance de la créatinine (ClCr) >= 30 mL/min/1,73 m^2 (le débit de filtration glomérulaire [DFG] peut être utilisé à la place de CrCl. La clairance de la créatinine ou DFGe doit être calculée selon la norme institutionnelle)
• Les participants présentant des métastases cérébrales ou des métastases du système nerveux central (SNC) précédemment traitées sont éligibles s'ils se sont remis de tout effet aigu de la radiothérapie et ne nécessitent pas de stéroïdes, et que toute radiothérapie cérébrale entière ou toute radiochirurgie stéréotaxique a été effectuée au moins 2 semaines avant le début. de thérapie.
• Les participants séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils reçoivent une dose stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART), le nombre de CD4 est > 350 cellules/mm^3 et la charge virale est indétectable.
• Les participants positifs au virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles s'ils ont été traités ou suivent un traitement antiviral approprié au début de l'étude et avec une surveillance et une prise en charge planifiées selon les directives appropriées, y compris la prophylaxie.

• Les participants positifs au virus de l’hépatite C (VHC) sont éligibles si :

  • ils suivent un traitement actif contre le VHC au début de l'étude ou suivent un traitement antiviral approprié sans altération de la fonction hépatique cliniquement significative ou anomalies hématologiques documentées et avec une surveillance et une prise en charge planifiées conformément à l'étiquetage approprié, ou s'ils sont en post-traitement contre le VHC ; ou
  • ils ont une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (par exemple, dispositif intra-utérin [DIU], stérilisation hormonale, chirurgicale, abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à à six (6) mois après l'arrêt du ou des médicaments à l'étude.
• Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (barrière, stérilisation chirurgicale, abstinence) pendant toute la durée du traitement à l'étude et jusqu'à six (6) mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. Nous recommanderons également aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer de demander à leurs partenaires féminines de suivre une méthode contraceptive efficace (hormonale, dispositif intra-utérin (DIU), stérilisation chirurgicale). Les hommes ne doivent pas congeler ni donner de sperme dans le même délai.
• Les participantes qui allaitent doivent être disposées à interrompre l'allaitement dès le début du traitement à l'étude jusqu'à six (6) semaines après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les participants doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document de consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Participants ayant déjà reçu un médicament expérimental, une chimiothérapie, une immunothérapie ou toute radiothérapie antérieure (à l'exception de la thérapie palliative dirigée par les os) au cours des 14 derniers jours précédant la première administration du médicament. De plus, l'hormonothérapie approuvée par la FDA pour le traitement ou la prévention d'autres tumeurs malignes (par exemple, le cancer du sein, le cancer de la prostate) peut être poursuivie lorsque, de l'avis de l'investigateur, l'arrêt de ces thérapies peut augmenter le risque de progression de la maladie. Les interactions médicamenteuses potentielles avec l'agent hormonal seront évaluées par l'investigateur recruteur avant l'inscription.
• Participants préalablement traités par lurbinectédine.
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle de la lurbinectédine ou de l'avelumab
• Métastases du SNC symptomatiques ou non traitées

• Les participants de la cohorte 2 seront exclus s'ils souffrent d'une maladie auto-immune active qui pourrait s'aggraver lors du traitement par avélumab, à l'exception de :

  • Diabète de type I, eczéma, vitiligo, psoriasis ou maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur
  • Participants nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses <= 10 mg de prednisone ou équivalent par jour
  • Participants recevant des stéroïdes pour d'autres affections par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou inhalation)
  • Participants sous doses physiologiques de corticostéroïdes (<= l'équivalent de prednisone 10 mg/jour). De plus, l'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les études avec injection de contraste est autorisée avant l'inscription et pendant l'étude.
• Les participants sous corticothérapie systémique (définie comme >= l'équivalent de prednisone 10 mg/jour) ou d'autres agents immunosuppresseurs tels que l'azathioprine ou la cyclosporine A. Pour ces participants, ces traitements exclus doivent être interrompus au moins 1 semaine avant l'inscription pour une courte période récente. utilisation du cours (<= 14 jours) ou interrompue au moins 4 semaines avant l'inscription pour une utilisation à long terme (> 14 jours).
• Participants ayant déjà subi une transplantation d'organe, y compris une greffe de cellules souches allogéniques.
• Les participants qui ont reçu ou recevront un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première administration de l'intervention de l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant et les vaccins contre la COVID-19 autorisés/approuvés localement sont autorisés.
• Personnes enceintes évaluées par un test positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) sérique ou urinaire
• Participants atteints d'une maladie intercurrente grave et incontrôlée qui limiterait le respect des exigences de l'étude, évalué par les antécédents, l'examen physique et le panel de chimie.