Lurbinectedina con o senza avelumab nel carcinoma a piccole cellule della vescica (LASER)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I partecipanti devono avere un carcinoma metastatico della vescica a piccole cellule (SCCB) confermato istologicamente o citologicamente o altri tumori neuroendocrini di alto grado (HGNET) del tratto urinario (che comprende pelvi renale, uretere e uretra ed esclude tumori neuroendocrini della prostata). Sono idonee all'inclusione le istologie miste, con qualsiasi componente compreso il carcinoma a piccole cellule.
• I partecipanti alla coorte 1 devono aver ricevuto in precedenza inibitori del checkpoint immunitario o non essere idonei al trattamento con inibizione del checkpoint immunitario.
• I partecipanti alla coorte 2 devono essere inibitori del checkpoint immunitario na (SqrRoot) ve ma idonei a riceverli.
• I partecipanti devono avere una malattia metastatica definita come lesioni nuove o progressive.
• I partecipanti devono avere almeno un sito di malattia misurabile, secondo RECIST 1.1.
• I partecipanti devono aver ricevuto, essere non idonei o rifiutare una precedente chemioterapia con platino/etoposide per SCCB o altro HGNET del tratto urinario. L'inidoneità al platino è definita come una CrCl <30, o due o più dei seguenti: CrCl <50-60, ECOG >=2, perdita dell'udito >= grado 2, neuropatia periferica >= grado 2, classe NYHA per insufficienza cardiaca >= classe III.
• Età >=18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] <=2 (Karnofsky >=60%).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/microlitro
  • Piastrine >=100.000/microlitro
  • Emoglobina (Hgb) > 9 g/dl (le trasfusioni di eritrociti possono raggiungere valori di Hgb accettabili)

  • Bilirubina totale entro i limiti normali con le seguenti eccezioni:

    • I partecipanti con tumore che coinvolge il fegato possono avere insufficienza epatica da lieve a moderata con bilirubina totale <= 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Partecipanti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica <= 1,5 X ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=1,5 x ULN istituzionale

    --- I partecipanti con tumore che coinvolge il fegato possono arruolarsi con AST e ALT <= 5,0 X ULN e bilirubina <= 1,5 X ULN

  • Clearance della creatinina (CrCl) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata al posto di CrCl. La clearance della creatinina o l'eGFR devono essere calcolati secondo lo standard istituzionale)
• I partecipanti con metastasi cerebrali o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) precedentemente trattate sono idonei se si sono ripresi da eventuali effetti acuti della radioterapia e non necessitano di steroidi e qualsiasi radioterapia dell'intero cervello o qualsiasi radiochirurgia stereotassica è stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio di terapia.
• I partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se trattati con una dose stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), la conta dei CD4 è > 350 cellule/mm^3 e la carica virale non è rilevabile.
• I partecipanti positivi al virus dell'epatite B (HBV) sono idonei se sono stati trattati o seguono un ciclo appropriato di antivirali all'ingresso nello studio e con monitoraggio e gestione pianificati secondo le linee guida appropriate, inclusa la profilassi.

• I partecipanti positivi al virus dell'epatite C (HCV) sono idonei se:

  • sono in terapia attiva contro l'HCV all'ingresso nello studio o stanno seguendo un ciclo appropriato di antivirali senza compromissione clinicamente significativa documentata dei test di funzionalità epatica o anomalie ematologiche e con monitoraggio e gestione pianificati secondo un'etichettatura appropriata, o se sono post-trattamento per l'HCV; O
  • hanno una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. dispositivo intrauterino [IUD], sterilizzazione ormonale, chirurgica, astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a a sei (6) mesi dopo la sospensione del/i farmaco/i in studio.
• Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (barriera, sterilizzazione chirurgica, astinenza) per la durata del trattamento in studio e fino a sei (6) mesi dopo l'ultima dose del/dei farmaco/i in studio. Raccomanderemo inoltre agli uomini con partner femminili in età fertile di chiedere alle partner femminili di assumere un metodo contraccettivo efficace (ormonale, dispositivo intrauterino (IUD), sterilizzazione chirurgica). Gli uomini non devono congelare o donare lo sperma entro lo stesso periodo.
• Le partecipanti che allattano al seno devono essere disposte a interrompere l'allattamento al seno dall'inizio del trattamento in studio fino a sei (6) settimane dopo l'ultima dose del/dei farmaco/i in studio.
• I partecipanti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Partecipanti con precedente farmaco sperimentale, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi radioterapia precedente (ad eccezione della terapia palliativa diretta alle ossa) negli ultimi 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco. Inoltre, la terapia ormonale approvata dalla FDA per il trattamento o la prevenzione di altri tumori maligni (ad es. cancro al seno, cancro alla prostata) può essere continuata laddove, a giudizio dello sperimentatore, l'interruzione di tali terapie può aumentare il rischio di progressione della malattia. Le potenziali interazioni farmacologiche con l'agente ormonale saranno valutate dallo sperimentatore arruolato prima dell'arruolamento.
• Partecipanti precedentemente trattati con lurbinectedina.
• Anamnesi di reazioni allergiche anafilattiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lurbinectedina o avelumab
• Metastasi al sistema nervoso centrale sintomatiche o non trattate

• I partecipanti alla coorte 2 saranno esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare durante il trattamento con avelumab ad eccezione di:

  • Diabete di tipo I, eczema, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo
  • Partecipanti che necessitano di terapia ormonale sostitutiva con corticosteroidi se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi <= 10 mg di prednisone o equivalente al giorno
  • Partecipanti che ricevono steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per comportare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, intro-oculare o inalazione)
  • Partecipanti che assumevano dosi fisiologiche di corticosteroidi (<= l'equivalente di prednisone 10 mg/giorno). Inoltre, l'uso di corticosteroidi come premedicazione per gli studi con mezzo di contrasto è consentito prima dell'arruolamento e durante lo studio.
• Partecipanti in terapia sistemica con corticosteroidi (definiti come >= l'equivalente di prednisone 10 mg/giorno) o altri agenti immunosoppressori come azatioprina o ciclosporina A. Per questi partecipanti, questi trattamenti esclusi devono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'arruolamento per recenti trattamenti a breve termine utilizzo del corso (<=14 giorni) o interrotto almeno 4 settimane prima dell'iscrizione per un uso a lungo termine (>14 giorni).
• Partecipanti con precedente trapianto di organi compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Partecipanti che hanno ricevuto o riceveranno un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione dell'intervento in studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono un virus vivo e i vaccini COVID-19 autorizzati/approvati a livello locale.
• Persone in gravidanza valutate mediante un test positivo alla beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nel siero o nelle urine
• Partecipanti con grave malattia intercorrente incontrollata che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio, valutata mediante anamnesi, esame fisico e pannello chimico.