Lurbinectedin med eller uden avelumab i småcellet blærekarcinom (LASER)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk småcellet carcinom i blæren (SCCB) eller andre højgradige neuroendokrine tumorer (HGNET'er) i urinvejene (som omfatter nyrebækken, urinleder og urinrør og udelukker neuroendokrine tumorer i prostata). Blandede histologier, med enhver komponent, herunder småcellet karcinom, er berettiget til inklusion.
• Deltagere i kohorte 1 skal have modtaget tidligere immun checkpoint hæmmere eller være ude af stand til behandling med immun checkpoint hæmning.
• Deltagere i kohorte 2 skal være immun checkpoint inhibitor na(SqrRoot) ve, men berettiget til at modtage dem.
• Deltagerne skal have metastatisk sygdom defineret som nye eller progressive læsioner.
• Deltagerne skal have mindst ét ​​målbart sygdomssted pr. RECIST 1.1.
• Deltagerne skal have modtaget, være ude af stand til eller nægtet tidligere platin/etoposid kemoterapi for SCCB eller andet HGNET i urinvejene. Platin-uegnethed er defineret som en CrCl <30 eller to eller flere af følgende: CrCl <50-60, ECOG >=2, høretab >= grad 2, perifer neuropati >= grad 2, NYHA hjertesvigt klasse >= klasse III.
• Alder >=18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] præstationsstatus <=2 (Karnofsky >=60%.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >=1.500/mikroliter
  • Blodplader >=100.000/ mikroliter
  • Hæmoglobin (Hgb) > 9g/dL (erythrocyttransfusioner tillades for at opnå acceptabel Hgb)

  • Total bilirubin inden for normale grænser med følgende undtagelser:

    • Deltagere med tumor, der involverer leveren, kan have let til moderat nedsat leverfunktion med total bilirubin <= 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)
    • Deltagere med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau <= 1,5 X ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=1,5 x institutionel ULN

    ---Deltagere med tumor, der involverer leveren, kan melde sig med ASAT og ALT <= 5,0 X ULN og bilirubin <= 1,5 X ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan bruges i stedet for CrCl. Kreatininclearance eller eGFR skal beregnes efter institutionel standard)
• Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser eller metastaser i centralnervesystemet (CNS) er berettigede, hvis de er kommet sig over eventuelle akutte virkninger af strålebehandling og ikke har krævet steroider, og enhver strålebehandling af hele hjernen eller stereotaktisk strålekirurgi blev afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af terapi.
• Human immundefektvirus (HIV)-positive deltagere er kvalificerede, hvis CD4-tal er > 350 celler/mm^3 i en stabil dosis af højaktiv antiretroviral terapi (HAART), og viral belastning ikke kan påvises.
• Hepatitis B-virus (HBV)-positive deltagere er berettigede, hvis de er blevet behandlet eller er på et passende antiviralt forløb ved studiestart og med planlagt overvågning og håndtering i henhold til passende vejledning, herunder profylakse.

• Hepatitis C-virus (HCV) positive deltagere er kvalificerede, hvis:

  • de er i aktiv HCV-behandling ved studiestart eller er i et passende forløb med antivirale midler uden dokumenteret klinisk signifikant svækket leverfunktionstest eller hæmatologiske abnormiteter og med planlagt monitorering og håndtering i henhold til passende mærkning, eller hvis de er efterbehandling for HCV; eller
  • de har en negativ polymerasekædereaktion (PCR).
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. intrauterin enhed [IUD], hormonal, kirurgisk sterilisering, afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og indtil til seks (6) måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
• Mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (barriere, kirurgisk sterilisering, afholdenhed) i hele undersøgelsesbehandlingens varighed og op til seks (6) måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Vi vil også anbefale mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder at bede kvindelige partnere om at være på en effektiv prævention (hormonal, intrauterin enhed (IUD), kirurgisk sterilisation). Mænd må ikke fryse eller donere sæd inden for samme periode.
• Ammende deltagere skal være villige til at afbryde amningen fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen til seks (6) uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere med tidligere forsøgslægemiddel, kemoterapi, immunterapi eller enhver tidligere strålebehandling (undtagen palliativ knoglestyret terapi) inden for de seneste 14 dage før den første lægemiddeladministration. Derudover kan FDA-godkendt hormonbehandling til behandling eller forebyggelse af andre maligniteter (f.eks. brystkræft, prostatacancer) fortsættes, hvor efter investigatorens opfattelse kan stoppe sådanne behandlinger øge risikoen for sygdomsprogression. Potentielle lægemiddelinteraktioner med det hormonale middel vil blive vurderet af den tilmeldte investigator før tilmelding.
• Deltagere tidligere behandlet med lurbinectedin.
• Anamnese med anafylaktiske allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som lurbinectedin eller avelumab
• Symptomatiske eller ubehandlede CNS-metastaser

• Deltagere i kohorte 2 vil blive udelukket, hvis de har en aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når de får avelumab med undtagelse af:

  • Diabetes type I, eksem, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling
  • Deltagere, der har behov for hormonerstatning med kortikosteroider, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser <= 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag
  • Deltagere, der modtager steroider for andre tilstande via en rute, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation)
  • Deltagere på fysiologiske doser af kortikosteroider (<= svarende til prednison 10 mg/dag). Derudover er brugen af ​​kortikosteroider som præmedicinering til kontrastforstærkede undersøgelser tilladt før indskrivning og ved undersøgelse.
• Deltagere i systemisk kortikosteroidbehandling (defineret som >=svarende til prednison 10 mg/dag) eller andre immunsuppressive midler såsom azathioprin eller cyclosporin A. For disse deltagere skal disse udelukkede behandlinger seponeres mindst 1 uge før tilmelding for nyligt kortvarigt kursusbrug (<=14 dage) eller afbrudt mindst 4 uger før tilmelding til langtidsbrug (>14 dage).
• Deltagere med tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
• Deltagere, der har modtaget eller vil modtage en levende vaccine inden for 30 dage før den første administration af undersøgelsesintervention. Sæsonbetingede influenzavacciner, der ikke indeholder en levende virus og lokalt godkendte/godkendte COVID-19-vacciner, er tilladt.
• Gravide mennesker vurderet ved en positiv serum- eller urin beta-human choriongonadotropin (beta-hCG) test
• Deltagere med alvorlig ukontrolleret interkurrent sygdom, der ville begrænse overholdelse af studiekrav, evalueret af historie, fysisk eksamen og kemipanel.