Lurbinectedina com ou sem avelumabe no carcinoma de pequenas células da bexiga (LASER)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os participantes devem ter carcinoma metastático de pequenas células da bexiga confirmado histologicamente ou citologicamente (SCCB) ou outros tumores neuroendócrinos de alto grau (HGNETs) do trato urinário (que inclui pelve renal, ureter e uretra, e exclui tumores neuroendócrinos da próstata). Histologias mistas, com qualquer componente, incluindo carcinoma de pequenas células, são elegíveis para inclusão.
• Os participantes da Coorte 1 devem ter recebido inibidores anteriores do ponto de controle imunológico ou ser inelegíveis para tratamento com inibição do ponto de controle imunológico.
• Os participantes da Coorte 2 devem ser inibidores de ponto de verificação imunológico na (SqrRoot) ve, mas elegíveis para recebê-los.
• Os participantes devem ter doença metastática definida como lesões novas ou progressivas.
• Os participantes devem ter pelo menos um local mensurável de doença, de acordo com RECIST 1.1.
• Os participantes devem ter recebido, ser inelegíveis ou recusar quimioterapia anterior com platina/etoposido para SCCB ou outro HGNET do trato urinário. A inelegibilidade de platina é definida como CrCl <30, ou dois ou mais dos seguintes: CrCl <50-60, ECOG >=2, perda auditiva >= grau 2, neuropatia periférica >= grau 2, classe de insuficiência cardíaca da NYHA >= classe III.
• Idade >=18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] <=2 (Karnofsky >=60%.

• Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1.500/microlitro
  • Plaquetas >=100.000/microlitro
  • Hemoglobina (Hgb) > 9g/dL (transfusões de eritrócitos são permitidas para atingir Hgb aceitável)

  • Bilirrubina total dentro dos limites normais, com as seguintes exceções:

    • Os participantes com tumor envolvendo o fígado podem ter insuficiência hepática leve a moderada com bilirrubina total <= 1,5 X limite superior do normal (LSN)
    • Participantes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina sérica <= 1,5 X LSN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=1,5 x ULN institucional

    --- Participantes com tumor envolvendo o fígado podem se inscrever com AST e ALT <= 5,0 X LSN e bilirrubina <= 1,5 X LSN

  • Depuração de creatinina (CrCl) >= 30 mL/min/1,73 m ^ 2 (taxa de filtração glomerular [TFG] pode ser usada no lugar de CrCl. A depuração de creatinina ou TFGe deve ser calculada de acordo com o padrão institucional)
• Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas ou metástases no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis se tiverem se recuperado de quaisquer efeitos agudos da radioterapia e não necessitarem de esteróides, e qualquer radioterapia cerebral total ou qualquer radiocirurgia estereotáxica tiver sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início de terapia.
• Os participantes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se estiverem em dose estável de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), as contagens de CD4 forem > 350 células/mm^3 e a carga viral for indetectável.
• Os participantes positivos para o vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis se tiverem sido tratados ou estiverem em um curso apropriado de antivirais no início do estudo e com monitoramento e gerenciamento planejados de acordo com as orientações apropriadas, incluindo profilaxia.

• Os participantes positivos para o vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis se:

  • eles estão em terapia ativa para HCV no início do estudo ou estão em um curso apropriado de antivirais sem comprometimento clinicamente significativo de função hepática ou anormalidades hematológicas documentadas e com monitoramento e manejo planejados de acordo com a rotulagem apropriada, ou se estiverem pós-tratamento para HCV; ou
  • eles têm uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, dispositivo intrauterino [DIU], esterilização hormonal, cirúrgica, abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por até a seis (6) meses após a descontinuação do(s) medicamento(s) do estudo.
• Os homens devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz (barreira, esterilização cirúrgica, abstinência) durante o tratamento do estudo e até seis (6) meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. Também recomendaremos aos homens com parceiras com potencial para engravidar que peçam às parceiras que façam uso de um método anticoncepcional eficaz (hormonal, dispositivo intrauterino (DIU), esterilização cirúrgica). Os homens não devem congelar ou doar esperma no mesmo período.
• Os participantes que amamentam devem estar dispostos a interromper a amamentação desde o início do tratamento do estudo até seis (6) semanas após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Os participantes devem ser capazes de compreender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes com medicamento experimental anterior, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer radioterapia anterior (exceto para terapia paliativa dirigida ao osso) nos últimos 14 dias antes da primeira administração do medicamento. Além disso, a terapia hormonal aprovada pela FDA para o tratamento ou prevenção de outras doenças malignas (por exemplo, câncer de mama, câncer de próstata) pode ser continuada onde, na opinião do investigador, a interrupção de tais terapias pode aumentar o risco de progressão da doença. Potenciais interações medicamentosas com o agente hormonal serão avaliadas pelo investigador inscrito antes da inscrição.
• Participantes previamente tratados com lurbinectedina.
• História de reações alérgicas anafiláticas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à lurbinectedina ou avelumab
• Metástases do SNC sintomáticas ou não tratadas

• Os participantes da coorte 2 serão excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa que possa piorar ao receber avelumabe, com exceção de:

  • Diabetes tipo I, eczema, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor
  • Participantes que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses <= 10 mg de prednisona ou equivalente por dia
  • Participantes recebendo esteróides para outras condições através de uma via conhecida por resultar em uma exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, introocular ou inalação)
  • Participantes em uso de doses fisiológicas de corticosteroides (<= equivalente a prednisona 10 mg/dia). Além disso, o uso de corticosteroides como pré-medicação para estudos com contraste é permitido antes da inscrição e durante o estudo.
• Participantes em terapia com corticosteroides sistêmicos (definidos como >=o equivalente a prednisona 10 mg/dia) ou outros agentes imunossupressores, como azatioprina ou ciclosporina A. Para esses participantes, esses tratamentos excluídos devem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes da inscrição por curta duração recente. uso do curso (<= 14 dias) ou descontinuado pelo menos 4 semanas antes da inscrição para uso de longo prazo (> 14 dias).
• Participantes com transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Participantes que receberam ou receberão uma vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira administração da intervenção do estudo. São permitidas vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos e vacinas contra a COVID-19 autorizadas/aprovadas localmente.
• Pessoas grávidas avaliadas por um teste de beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) positivo no soro ou na urina
• Participantes com doença intercorrente grave não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, avaliada por história, exame físico e painel químico.