Lurbinectedin med eller utan avelumab vid småcellscancer i urinblåsan (LASER)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande småcellscancer i urinblåsan (SCCB) eller andra höggradiga neuroendokrina tumörer (HGNET) i urinvägarna (som inkluderar njurbäckenet, urinledaren och urinröret och utesluter neuroendokrina tumörer i prostata). Blandade histologier, med vilken komponent som helst inklusive småcellig karcinom, är berättigade till inkludering.
• Deltagare i kohort 1 måste tidigare ha fått immunkontrollpunktshämmare eller vara olämpliga för behandling med immunkontrollpunktshämning.
• Deltagare i Cohort 2 måste ha immunkontrollpunktshämmare (SqrRoot) men berättigade att ta emot dem.
• Deltagarna måste ha metastaserande sjukdom definierad som nya eller progressiva lesioner.
• Deltagare måste ha minst ett mätbart sjukdomsställe, per RECIST 1.1.
• Deltagarna måste ha fått, inte vara berättigade eller vägrat tidigare platina/etoposid-kemoterapi för SCCB eller annan HGNET i urinvägarna. Platinainvaliditet definieras som en CrCl <30, eller två eller fler av följande: CrCl <50-60, ECOG >=2, hörselnedsättning >= grad 2, perifer neuropati >= grad 2, NYHA hjärtsviktsklass >= klass III.
• Ålder >=18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] prestationsstatus <=2 (Karnofsky >=60%.

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1 500/mikroliter
  • Blodplättar >=100 000/ mikroliter
  • Hemoglobin (Hgb) > 9g/dL (erytrocyttransfusioner tillåts för att uppnå acceptabelt Hgb)

  • Totalt bilirubin inom normala gränser med följande undantag:

    • Deltagare med tumör som involverar levern kan ha lätt till måttligt nedsatt leverfunktion med total bilirubin <= 1,5 X övre normalgräns (ULN)
    • Deltagare med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå <= 1,5 X ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=1,5 x institutionell ULN

    ---Deltagare med tumör som involverar levern kan registreras med ASAT och ALAT <= 5,0 X ULN och bilirubin <= 1,5 X ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan användas i stället för CrCl. Kreatininclearance eller eGFR bör beräknas enligt institutionell standard)
• Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser eller metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade om de har återhämtat sig från några akuta effekter av strålbehandling och inte behöver steroider, och någon strålbehandling av hela hjärnan eller någon stereotaktisk strålkirurgi avslutades minst 2 veckor före start av terapi.
• Humant immunbristvirus (HIV) positiva deltagare är kvalificerade om CD4-talet är > 350 celler/mm^3 vid stabil dos av högaktiv antiretroviral terapi (HAART), och virusmängden inte kan detekteras.
• Hepatit B-virus (HBV) positiva deltagare är berättigade om de har behandlats eller är på en lämplig kurs av antivirala medel vid studiestart och med planerad övervakning och hantering enligt lämplig vägledning inklusive profylax.

• Hepatit C-virus (HCV) positiva deltagare är berättigade om:

  • de är på aktiv HCV-behandling vid inträde i studien eller är på en lämplig kur med antivirala medel utan dokumenterade kliniskt signifikanta nedsatt leverfunktionstest eller hematologiska abnormiteter och med planerad övervakning och hantering enligt lämplig märkning, eller om de är efterbehandling för HCV; eller
  • de har en negativ polymeraskedjereaktion (PCR).
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. intrauterin enhet [IUD], hormonell, kirurgisk sterilisering, abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och upp till till sex (6) månader efter avslutad behandling med studieläkemedlet.
• Män måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod (barriär, kirurgisk sterilisering, abstinens) under hela studiebehandlingen och upp till sex (6) månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Vi kommer också att rekommendera män med kvinnliga partner i fertil ålder att be kvinnliga partners att vara på en effektiv preventivmedel (hormonell, intrauterin enhet (IUD), kirurgisk sterilisering). Män får inte frysa eller donera spermier inom samma period.
• Ammande deltagare måste vara villiga att avbryta amningen från att studiebehandlingen påbörjats till sex (6) veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Deltagare måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Deltagare med tidigare prövningsläkemedel, kemoterapi, immunterapi eller någon tidigare strålbehandling (förutom palliativ beninriktad terapi) inom de senaste 14 dagarna före den första läkemedelsadministreringen. Dessutom kan FDA-godkänd hormonbehandling för behandling eller förebyggande av andra maligniteter (t.ex. bröstcancer, prostatacancer) fortsätta där utredaren anser att avbrytande av sådana terapier kan öka risken för sjukdomsprogression. Potentiella läkemedel-läkemedelsinteraktioner med det hormonella medlet kommer att bedömas av den inskrivande utredaren innan inskrivningen.
• Deltagare som tidigare behandlats med lurbinectedin.
• Historik med anafylaktiska allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som lurbinectin eller avelumab
• Symtomatiska eller obehandlade CNS-metastaser

• Deltagare i kohort 2 kommer att uteslutas om de har en aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när de får avelumab med undantag av:

  • Diabetes typ I, eksem, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling
  • Deltagare som behöver hormonersättning med kortikosteroider om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser <= 10 mg prednison eller motsvarande per dag
  • Deltagare som får steroider för andra tillstånd via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inandning)
  • Deltagare på fysiologiska doser av kortikosteroider (<= motsvarande prednison 10 mg/dag). Dessutom är användning av kortikosteroider som premedicinering för kontrastförstärkta studier tillåten före inskrivningen och vid studien.
• Deltagare på systemisk kortikosteroidbehandling (definierad som >=motsvarande prednison 10 mg/dag) eller andra immunsuppressiva medel som azatioprin eller ciklosporin A. För dessa deltagare måste dessa uteslutna behandlingar avbrytas minst 1 vecka före inskrivningen på grund av nyligen kort tid. kursanvändning (<=14 dagar) eller avbruten minst 4 veckor före registrering för långtidsanvändning (>14 dagar).
• Deltagare med tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Deltagare som har fått eller kommer att få ett levande vaccin inom 30 dagar före den första administreringen av studieintervention. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller ett levande virus och lokalt godkända/godkända covid-19-vacciner är tillåtna.
• Gravida personer utvärderade med ett positivt serum- eller urin beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) test
• Deltagare med svår okontrollerad interkurrent sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, utvärderad av historia, fysisk undersökning och kemipanel.