Lurbinectedin s avelumabem nebo bez něj u malobuněčného karcinomu močového měchýře (LASER)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický malobuněčný karcinom močového měchýře (SCCB) nebo jiné neuroendokrinní nádory vysokého stupně (HGNET) močového traktu (které zahrnují ledvinovou pánvičku, močovod a močovou trubici a nezahrnují neuroendokrinní nádory prostaty). Smíšené histologie s jakoukoli složkou včetně malobuněčného karcinomu jsou způsobilé k zahrnutí.
• Účastníci v kohortě 1 musí již dříve dostávat inhibitory imunitního kontrolního bodu nebo být nezpůsobilí k léčbě pomocí inhibice imunitního kontrolního bodu.
• Účastníci v kohortě 2 musí být inhibitorem imunitního kontrolního bodu na (SqrRoot), ale musí je získat.
• Účastníci musí mít metastatické onemocnění definované jako nové nebo progresivní léze.
• Účastníci musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění podle RECIST 1.1.
• Účastníci museli podstoupit předchozí chemoterapii platinou/etoposidem pro SCCB nebo jiný HGNET močového traktu, být nezpůsobilí nebo odmítnout. Nezpůsobilost platiny je definována jako CrCl <30 nebo dvě nebo více z následujících: CrCl <50-60, ECOG >=2, ztráta sluchu >= stupeň 2, periferní neuropatie >= stupeň 2, třída srdečního selhání NYHA >= třída III.
• Věk >=18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] <=2 (Karnofsky >=60 %.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1 500/mikrolitr
  • Krevní destičky >=100 000/ mikrolitr
  • Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl (transfuze erytrocytů jsou povoleny k dosažení přijatelného Hgb)

  • Celkový bilirubin v normálních mezích s následujícími výjimkami:

    • Účastníci s nádorem postihujícím játra mohou mít mírné až středně těžké poškození jater s celkovým bilirubinem <= 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Účastníci se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru <= 1,5 X ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=1,5 x institucionální ULN

    --- Účastníci s nádorem postihujícím játra se mohou zapsat s AST a ALT <= 5,0 X ULN a bilirubinem <= 1,5 X ULN

  • Clearance kreatininu (CrCl) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (rychlost glomerulární filtrace [GFR] může být použita místo CrCl. Clearance kreatininu nebo eGFR by se měly vypočítat podle institucionálního standardu)
• Účastníci s dříve léčenými metastázami v mozku nebo metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud se zotavili z jakýchkoli akutních účinků radioterapie a nevyžadují steroidy, a jakákoli radiační terapie celého mozku nebo jakákoli stereotaktická radiochirurgie byla dokončena alespoň 2 týdny před zahájením terapie.
• Účastníci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud na stabilní dávce vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) jsou počty CD4 > 350 buněk/mm^3 a virová zátěž je nedetekovatelná.
• Účastníci pozitivní na virus hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí, pokud byli při vstupu do studie léčeni nebo jsou na vhodném kurzu antivirotik as plánovaným monitorováním a léčbou podle příslušných pokynů včetně profylaxe.

• Účastníci pozitivní na virus hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud:

  • jsou na aktivní léčbě HCV při vstupu do studie nebo jsou na vhodné kúře antivirotik bez prokázané klinicky významné poruchy jaterních testů nebo hematologických abnormalit as plánovaným sledováním a léčbou podle příslušného označení, nebo pokud jsou po léčbě HCV; nebo
  • mají negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí před vstupem do studie souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. nitroděložní tělísko [IUD], hormonální, chirurgická sterilizace, abstinence), po dobu účasti ve studii a po do šesti (6) měsíců po vysazení studovaného léku (léků).
• Muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce (bariérová, chirurgická sterilizace, abstinence) po dobu trvání studijní léčby a až šest (6) měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků). Mužům s partnerkami ve fertilním věku také doporučíme, aby požádali partnerky o účinnou antikoncepci (hormonální, nitroděložní tělísko (IUD), chirurgická sterilizace). Muži nesmí zmrazit nebo darovat sperma ve stejné době.
• Účastníci kojení musí být ochotni přerušit kojení od zahájení studijní léčby do šesti (6) týdnů po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci s předchozím hodnoceným lékem, chemoterapií, imunoterapií nebo jakoukoli předchozí radioterapií (kromě paliativní terapie zaměřené na kosti) během posledních 14 dnů před prvním podáním léku. Dále může pokračovat hormonální terapie schválená FDA pro léčbu nebo prevenci jiných malignit (např. rakoviny prsu, rakoviny prostaty), kde podle názoru výzkumníka může zastavení takových terapií zvýšit riziko progrese onemocnění. Potenciální lékové interakce s hormonální látkou posoudí zařazující zkoušející před zařazením.
• Účastníci, kteří byli dříve léčeni lubbinectedinem.
• Anamnéza anafylaktických alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako lurbinecedin nebo avelumab
• Symptomatické nebo neléčené metastázy do CNS

• Účastníci v kohortě 2 budou vyloučeni, pokud mají aktivní autoimunitní onemocnění, které by se mohlo zhoršit při užívání avelumabu, s výjimkou:

  • Diabetes typu I, ekzém, vitiligo, lupénka nebo onemocnění hypo- nebo hypertyreózy nevyžadující imunosupresivní léčbu
  • Účastníci vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách <= 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně
  • Účastníci, kteří dostávají steroidy pro jiná onemocnění cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační)
  • Účastníci na fyziologických dávkách kortikosteroidů (<= ekvivalent prednisonu 10 mg/den). Kromě toho je před zařazením do studie a ve studii povoleno použití kortikosteroidů jako premedikace ve studiích se zvýšeným kontrastem.
• Účastníci na systémové terapii kortikosteroidy (definované jako >=ekvivalent prednisonu 10 mg/den) nebo jinými imunosupresivními látkami, jako je azathioprin nebo cyklosporin A. U těchto účastníků musí být tato vyloučená léčba přerušena alespoň 1 týden před zařazením do nedávné krátké léčby užívání v kurzu (<=14 dní) nebo přerušení alespoň 4 týdny před zařazením do dlouhodobého užívání (>14 dní).
• Účastníci s předchozí transplantací orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Účastníci, kteří dostali nebo dostanou živou vakcínu během 30 dnů před prvním podáním studijní intervence. Jsou povoleny vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus, a místně povolené/schválené vakcíny proti COVID-19.
• Těhotné osoby hodnocené pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru nebo moči
• Účastníci s těžkou nekontrolovanou interkurentní nemocí, která by omezovala dodržování studijních požadavků, hodnoceni anamnézou, fyzikální zkouškou a komisí chemie.