Lurbinectedin mit oder ohne Avelumab beim kleinzelligen Blasenkarzinom (LASER)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes kleinzelliges Blasenkarzinom (SCCB) oder andere hochgradige neuroendokrine Tumoren (HGNETs) des Harntrakts (einschließlich Nierenbecken, Harnleiter und Harnröhre, ausgenommen neuroendokrine Tumoren der Prostata) haben. Gemischte Histologien mit allen Bestandteilen, einschließlich kleinzelligem Karzinom, kommen zur Aufnahme in Frage.
• Teilnehmer der Kohorte 1 müssen zuvor Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben oder für eine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren nicht in Frage kommen.
• Teilnehmer an Kohorte 2 müssen über Immun-Checkpoint-Inhibitor-Na(SqrRoot)-Kenntnisse verfügen, aber berechtigt sein, diese zu erhalten.
• Bei den Teilnehmern muss eine metastatische Erkrankung vorliegen, die als neue oder fortschreitende Läsionen definiert ist.
• Die Teilnehmer müssen gemäß RECIST 1.1 mindestens eine messbare Krankheitsstelle haben.
• Die Teilnehmer müssen eine vorherige Chemotherapie mit Platin/Etoposid gegen SCCB oder andere HGNET des Harntrakts erhalten haben, nicht teilnahmeberechtigt sein oder diese verweigern. Platin-Ausschluss ist definiert als CrCl <30 oder zwei oder mehr der folgenden: CrCl <50-60, ECOG >=2, Hörverlust >= Grad 2, periphere Neuropathie >= Grad 2, NYHA-Herzinsuffizienzklasse >= Klasse III.
• Alter >=18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] <=2 (Karnofsky >=60 %).

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1.500/Mikroliter
  • Blutplättchen >=100.000/Mikroliter
  • Hämoglobin (Hgb) > 9 g/dl (Erythrozytentransfusionen dürfen ein akzeptables Hgb erreichen)

  • Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen mit folgenden Ausnahmen:

    • Teilnehmer mit einem Lebertumor können eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörung mit einem Gesamtbilirubinwert <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) haben.
    • Teilnehmer mit bekannter Gilbert-Krankheit und einem Serumbilirubinspiegel <= 1,5 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=1,5 x institutionelle ULN

    ---Teilnehmer mit einem Lebertumor können sich mit AST und ALT <= 5,0 x ULN und Bilirubin <= 1,5 x ULN anmelden

  • Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann anstelle von CrCl verwendet werden. Die Kreatinin-Clearance oder eGFR sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen oder Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie sich von akuten Auswirkungen der Strahlentherapie erholt haben und keine Steroide benötigen und mindestens 2 Wochen vor Beginn eine Ganzhirnbestrahlungstherapie oder eine stereotaktische Radiochirurgie abgeschlossen wurde der Therapie.
• Teilnehmer, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn bei stabiler Dosis einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) die CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3 beträgt und die Viruslast nicht nachweisbar ist.
• Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie bei Studienbeginn behandelt wurden oder eine geeignete Behandlung mit antiviralen Medikamenten erhalten und eine geplante Überwachung und Behandlung gemäß geeigneten Leitlinien, einschließlich Prophylaxe, erfolgt.

• Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-C-Virus (HCV) positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn:

  • Sie erhalten bei Studienbeginn eine aktive HCV-Therapie oder eine geeignete Behandlung mit antiviralen Medikamenten ohne dokumentierte klinisch signifikante Beeinträchtigung des Leberfunktionstests oder hämatologische Anomalien und mit geplanter Überwachung und Behandlung gemäß der entsprechenden Kennzeichnung, oder wenn sie sich in einer Nachbehandlung wegen HCV befinden; oder
  • Sie haben eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und darüber hinaus der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (z. B. Intrauterinpessar [IUP], hormonelle, chirurgische Sterilisation, Abstinenz) zustimmen bis sechs (6) Monate nach Absetzen des/der Studienmedikament(e).
• Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und bis zu sechs (6) Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) eine wirksame Verhütungsmethode (Barriere, chirurgische Sterilisation, Abstinenz) anzuwenden. Wir empfehlen auch Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, ihre Partnerinnen um eine wirksame Empfängnisverhütung (Hormon, Intrauterinpessar (IUP), chirurgische Sterilisation) zu bitten. Männer dürfen im gleichen Zeitraum kein Sperma einfrieren oder spenden.
• Stillende Teilnehmer müssen bereit sein, vom Beginn der Studienbehandlung bis sechs (6) Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments bzw. der Studienmedikamente mit dem Stillen aufzuhören.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer mit vorherigem Prüfpräparat, Chemotherapie, Immuntherapie oder einer vorherigen Strahlentherapie (mit Ausnahme der palliativen knochengerichteten Therapie) innerhalb der letzten 14 Tage vor der ersten Arzneimittelverabreichung. Darüber hinaus kann eine von der FDA zugelassene Hormontherapie zur Behandlung oder Vorbeugung anderer bösartiger Erkrankungen (z. B. Brustkrebs, Prostatakrebs) fortgesetzt werden, wenn nach Ansicht des Prüfarztes das Absetzen solcher Therapien das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit erhöhen könnte. Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit dem Hormonwirkstoff werden vor der Einschreibung vom einschreibenden Prüfer beurteilt.
• Teilnehmer, die zuvor mit Lurbinectedin behandelt wurden.
• Vorgeschichte anaphylaktischer allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Lurbinectedin oder Avelumab zurückzuführen sind
• Symptomatische oder unbehandelte ZNS-Metastasen

• Teilnehmer der Kohorte 2 werden ausgeschlossen, wenn sie an einer aktiven Autoimmunerkrankung leiden, die sich unter der Behandlung mit Avelumab verschlimmern könnte, mit Ausnahme von:

  • Diabetes Typ I, Ekzeme, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreoseerkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern
  • Teilnehmer, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatzes und in Dosen <= 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag verabreicht werden
  • Teilnehmer, die Steroide gegen andere Erkrankungen über einen Weg erhalten, der bekanntermaßen zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder inhalativ)
  • Teilnehmer mit physiologischen Dosen von Kortikosteroiden (<= das Äquivalent von 10 mg Prednison/Tag). Darüber hinaus ist die Verwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation für kontrastmittelverstärkte Studien vor der Einschreibung und während des Studiums zulässig.
• Teilnehmer, die eine systemische Kortikosteroidtherapie (definiert als >= das Äquivalent von 10 mg Prednison/Tag) oder andere Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclosporin A erhalten. Bei diesen Teilnehmern müssen diese ausgeschlossenen Behandlungen mindestens 1 Woche vor der Einschreibung für einen kürzlichen Kurzaufenthalt abgesetzt werden Kursnutzung (<=14 Tage) oder mindestens 4 Wochen vor der Anmeldung zur Langzeitnutzung (>14 Tage) abgebrochen.
• Teilnehmer mit vorheriger Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Teilnehmer, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention einen Lebendimpfstoff erhalten haben oder erhalten werden. Zugelassen sind saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sowie lokal zugelassene/zugelassene COVID-19-Impfstoffe.
• Schwangere werden anhand eines positiven Tests auf beta-humanes Choriongonadotropin (beta-hCG) im Serum oder Urin beurteilt
• Teilnehmer mit schwerer unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, bewertet anhand der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und des Chemiegremiums.