Ipilimumab et Nivolumab intradermiques dans le mélanome de stade II à haut risque (MARIANE)

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes âgés d'au moins 18 ans ;
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0 ou 1 ;
• Mélanome cutané de stade IIB ou IIC excisé confirmé histologiquement (épaisseur de Breslow 2,1-4,0 mm avec ulcération, ou épaisseur de Breslow > 4,0 mm avec ou sans ulcération ; selon les critères de l'AJCC 8e édition) ;
• Avoir un risque ≥ 50 % de positivité du SN, tel qu'évalué par l'outil de prédiction du risque de métastases du nœud sentinelle MIA (melanomarisk.org.au/SNLForm)1 ;
• L'excision du mélanome primitif a eu lieu ≤ 4 semaines avant le consentement éclairé ;
• Naïf pour la réexcision du site primaire du mélanome et pour la procédure du ganglion sentinelle ;
• Aucune autre tumeur maligne solide métastasée à distance, aucune tumeur maligne hématologique et aucune tumeur maligne pour laquelle un traitement systémique est administré dans les 6 mois précédant l'inclusion à l'étude ;
• Aucune immunothérapie préalable ciblant CTLA-4, PD-1, PD-L1 ou LAG-3 ;
• Aucune thérapie ciblée préalable avec inhibition de BRAF/MEK ;
• Aucun médicament immunosuppresseur dans les 6 mois précédant l'inclusion à l'étude (les stéroïdes équivalents à la prednisolone ≤ 10 mg sont autorisés );
• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants : leucocytes ≥ 2,0 x 109/L, neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 5,5 mmol/L, créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), AST ≤ 1,5. x LSN, ALT ≤1,5x LSN, bilirubine ≤1,5x LSN (sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale <3,0 mg/dL)
• Niveau de LDH ≤ULN ;
• Les femmes en âge de procréer (WOCP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées, c'est-à-dire des méthodes avec un taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte, pour éviter une grossesse pendant 23 semaines après la dernière perfusion d'ipilimumab + nivolumab ;
• Patient disposé et capable de comprendre les exigences du protocole et de se conformer au programme de traitement, aux visites programmées, aux rapports électroniques sur les résultats du patient, aux biopsies tumorales et aux prélèvements sanguins supplémentaires pendant le dépistage et autres exigences de l'étude ;

Critère d'exclusion:

• Mélanome acral, uvéal/oculaire ou muqueux ;
• Un deuxième mélanome primaire concomitant ;
• Mélanome métastasé au niveau régional ou à distance, y compris les métastases en transit et les métastases ganglionnaires macroscopiques ;
• Aucun ganglion lymphatique suspect détectable par échographie dans la ou les régions ganglionnaires drainantes ;
• Sujets présentant une maladie auto-immune active ou des antécédents documentés de maladie auto-immune, ou des antécédents de syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs. Sujets présentant un asthme/atopie infantile résolu, un diabète sucré de type I, une hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, des troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, sont autorisés à s'inscrire ;
• Chirurgie antérieure, y compris une procédure antérieure du ganglion sentinelle ou un curage des ganglions lymphatiques, dans la ou les régions ganglionnaires affectées ;
• Radiothérapie préalable ciblant la ou les régions ganglionnaires affectées ;
• Les sujets seront exclus s'ils sont positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps anti-VHC), indiquant une infection aiguë ou chronique. Les sujets traités et étant au moins un an sans VHC sont autorisés à participer ;
• Les sujets seront exclus s'ils ont des antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ;
• Sujets ayant des antécédents d'allergie pour étudier les composants du médicament ou des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère aux anticorps monoclonaux ;
• Sujets présentant des problèmes de santé sous-jacents ou une infection active qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation de la toxicité ou des événements indésirables ;
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ;
• Condition médicale concomitante nécessitant l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou de doses immunosuppressives de corticostéroïdes topiques systémiques ou résorbables > 10 mg d'équivalent quotidien en prednisolone ;
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux avant l'administration du médicament à l'étude 30 jours ou 5 mi-temps avant l'inclusion dans l'étude ;
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques pouvant potentiellement entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le sujet avant l'inscription à l'essai.