Ipilimumab intradermico e Nivolumab nel melanoma allo stadio II ad alto rischio (MARIANE)

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne, almeno 18 anni di età;
• Performance Status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 0 o 1;
• Melanoma cutaneo stadio IIB o IIC escisso, confermato istologicamente (spessore di Breslow 2,1-4,0 mm con ulcerazione o spessore di Breslow > 4,0 mm con o senza ulcerazione; secondo i criteri AJCC 8a edizione);
• Avere un rischio ≥50% di positività del SN valutato dallo strumento di previsione del rischio di metastasi del nodo sentinella MIA (melanomarisk.org.au/SNLForm)1;
• L'escissione del melanoma primario è avvenuta ≤4 settimane prima del consenso informato;
• Naïve per la reescissione del sito del melanoma primario e per la procedura del linfonodo sentinella;
• Nessun altro tumore maligno solido, con metastasi a distanza, nessun tumore maligno ematologico e nessun tumore maligno per il quale viene somministrato un trattamento sistemico entro 6 mesi prima dell'inclusione nello studio;
• Nessuna precedente immunoterapia mirata a CTLA-4, PD-1, PD-L1 o LAG-3;
• Nessuna precedente terapia mirata con inibizione di BRAF/MEK;
• Nessun farmaco immunosoppressore nei 6 mesi precedenti l'inclusione nello studio (sono ammessi steroidi equivalenti a prednisolone ≤10 mg);
• I valori di laboratorio per lo screening devono soddisfare i seguenti criteri: WBC ≥ 2,0 x 109/L, neutrofili ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, emoglobina ≥ 5,5 mmol/L, creatinina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), AST ≤ 1,5 x ULN, ALT ≤1,5x ULN, bilirubina ≤1,5x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale <3,0 mg/dl)
• Livello LDH ≤ULN;
• Le donne in età fertile (WOCP) devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati, ovvero metodi con un tasso di fallimento <1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto, per evitare una gravidanza per 23 settimane dopo l'ultima infusione di ipilimumab + nivolumab;
• Paziente disposto e in grado di comprendere i requisiti del protocollo e di rispettare il programma di trattamento, le visite programmate, il reporting elettronico degli esiti del paziente, le biopsie tumorali e il prelievo di sangue extra durante lo screening e altri requisiti dello studio;

Criteri di esclusione:

• Melanoma acrale, uveale/oculare o della mucosa;
• Un secondo melanoma primario concomitante;
• Melanoma metastatizzato a livello regionale o distante, comprese metastasi in transito e metastasi linfonodali macroscopiche;
• Nessun linfonodo sospetto rilevabile mediante ecografia nella/e regione/i dei linfonodi drenanti;
• Soggetti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune o storia di sindrome che ha richiesto steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori. Sono ammessi soggetti con asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico;
• Precedente intervento chirurgico, inclusa precedente procedura del linfonodo sentinella o dissezione linfonodale, nella regione o nelle regioni linfonodali interessate;
• Precedente radioterapia mirata alla/e regione/i linfonodale colpita/e;
• I soggetti verranno esclusi se risultano positivi all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) o all'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV), indicando un'infezione acuta o cronica. Sono ammessi a partecipare i soggetti trattati ed esenti da HCV da almeno un anno;
• I soggetti verranno esclusi se hanno una storia nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS);
• Soggetti con storia di allergia ai componenti del farmaco da studiare o storia di grave reazione di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali;
• Soggetti con condizioni mediche preesistenti o infezioni attive che, a giudizio dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi;
• Donne in gravidanza o in allattamento;
• Condizione medica concomitante che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori o dosi immunosoppressive di corticosteroidi topici sistemici o assorbibili >10 mg di prednisolone equivalente giornaliero;
• Uso di altri farmaci sperimentali prima della somministrazione del farmaco in studio 30 giorni o 5 emi-tempi prima dell'inclusione nello studio;
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il soggetto prima della registrazione allo studio.