Ipilimumabe intradérmico e nivolumabe no melanoma em estágio II de alto risco (MARIANE)

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres, maiores de 18 anos;
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0 ou 1;
• Melanoma cutâneo excisado em estágio IIB ou IIC confirmado histologicamente (espessura de Breslow 2,1-4,0 mm com ulceração, ou espessura de Breslow> 4,0 mm com ou sem ulceração; de acordo com os critérios AJCC 8ª edição);
• Ter risco ≥50% de positividade para SN, conforme avaliado pela ferramenta de previsão de risco de metástase de nódulo sentinela MIA (melanomarisk.org.au/SNLForm)1;
• A excisão do melanoma primário ocorreu ≤4 semanas antes do consentimento informado;
• Naïve para reexcisão do local do melanoma primário e para procedimento de linfonodo sentinela;
• Nenhuma outra malignidade sólida com metástase à distância, nenhuma malignidade hematológica e nenhuma malignidade para a qual o tratamento sistêmico seja administrado dentro de 6 meses antes da inclusão no estudo;
• Nenhuma imunoterapia anterior direcionada a CTLA-4, PD-1, PD-L1 ou LAG-3;
• Nenhuma terapia direcionada anterior com inibição de BRAF/MEK;
• Nenhum medicamento imunossupressor nos 6 meses anteriores à inclusão no estudo (esteróides equivalentes à prednisolona ≤10 mg são permitidos);
• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios: leucócitos ≥2,0x109/L, neutrófilos ≥1,5x109/L, plaquetas ≥100x109/L, hemoglobina ≥5,5 mmol/L, creatinina ≤1,5x limite superior do normal (LSN), AST ≤1,5 x LSN, ALT ≤1,5x LSN, bilirrubina ≤1,5x LSN (exceto para indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total <3,0 mg/dL)
• Nível de LDH ≤ULN;
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCP) devem usar método(s) de contracepção apropriado(s), ou seja, métodos com uma taxa de falha de <1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta, para evitar a gravidez por 23 semanas após a última infusão de ipilimumabe + nivolumabe;
• Paciente disposto e capaz de compreender os requisitos do protocolo e cumprir o cronograma de tratamento, visitas agendadas, relatórios eletrônicos de resultados do paciente, biópsias de tumor e coleta de sangue extra durante a triagem e outros requisitos do estudo;

Critério de exclusão:

• Melanoma acral, uveal/ocular ou mucoso;
• Um segundo melanoma primário simultâneo;
• Melanoma com metástase regional ou distante, incluindo metástases em trânsito e metástases macroscópicas em linfonodos;
• Nenhum linfonodo suspeito detectável por ultrassom na(s) região(ões) de drenagem dos linfonodos;
• Indivíduos com qualquer doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune ou história de síndrome que exigiu esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores. Indivíduos com asma/atopia infantil resolvida, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico, podem se inscrever;
• Cirurgia prévia, incluindo procedimento prévio de linfonodo sentinela ou dissecção de linfonodo, na(s) região(ões) de linfonodo(s) afetada(s);
• Radioterapia prévia direcionada à(s) região(ões) linfonodal(ais) afetada(s);
• Os indivíduos serão excluídos se apresentarem teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV), indicando infecção aguda ou crônica. Sujeitos tratados e que estejam livres do HCV há pelo menos um ano podem participar;
• Os indivíduos serão excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS);
• Indivíduos com histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo ou histórico de reação de hipersensibilidade grave a anticorpos monoclonais;
• Indivíduos com condições médicas subjacentes ou infecção ativa que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação de toxicidade ou eventos adversos;
• Mulheres grávidas ou amamentando;
• Condição médica concomitante que requer o uso de medicamentos imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteróides tópicos sistêmicos ou absorvíveis> 10 mg de prednisolona equivalente ao dia;
• Uso de outros medicamentos em investigação antes da administração do medicamento em estudo 30 dias ou 5 meios antes da inclusão no estudo;
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que potencialmente dificultem o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o sujeito antes do registro no ensaio.